HAMOWANIE UZALEŻNIEŃ PRZEZ ANTAGONISTÓW RECEPTORA NMDA:

HISTORIA ODKRYCIA I MECHANIZM DZIAŁANIA IBOGAINY

 

Piotr Popik, Instytut Farmakologii PAN, Kraków

1 TOP
2 WSTĘP
3 DEFINICJE
4 DOTYCHCZASOWE METODY LECZENIA UZALEŻNIEŃ
5 RECEPTOR GLUTAMATERGICZNY DLA NMDA
6 CHARAKTERYSTYCZNE EFEKTY SUBSTANCJI UZALEŻNIAJĄCYCH U ZWIERZĄT LABORATORYJNYCH
7 zależność
8 tolerancja
9 sensytyzacja
10 samopodawanie
11 warunkowa preferencja miejsca i pokarmu
12 nasilenie samostymulacji elektrycznej
13 IBOGAINA -- HISTORIA ODKRYCIA
14 STRUKTURA CHEMICZNA I FARMAKOKINETYKA IBOGAINY
15 PODSTAWOWY PROFIL FARMAKOLOGICZNY IBOGAINY
16 EFEKTY IBOGAINY U LUDZI
17 IBOGAINA W PRZEDKLINICZNYCH BADANIACH NAD ŚRODKAMI UZALEŻNIAJĄCYMI
18 BADANIA EFEKTÓW IBOGAINY W MODELACH IN VITRO
19 ZAKOŃCZENIE
20 PIŚMIENNICTWO

Tab. 1 Tab. 2 Tab. 3 Tab. 4 Tab. 5 Tab. 6 Tab. 7
Ryc. 1 Ryc. 2 Ryc. 3 Ryc. 4 Ryc. 5 Ryc. 6 Ryc. 7 Ryc. 8 Ryc. 9 Ryc. 10 Ryc. 11 Ryc. 12

WSTĘP

Klasyczne podręczniki psychofarmakologii nie wyodrębniają leków hamujących uzależnienia jako osobnej klasy. Być może powodem tego stanu rzeczy jest fakt, że współczesnej psychiatrii nie są znane substancje które miałyby takie przekonywujące działania u ludzi. Nie oznacza to bynajmniej, by działań takich nie opisano lub by odkrywanie substancji o takim potencjale nie było pożądane przez klinicystów. Wręcz przeciwnie, uważa się, że medyczne konsekwencje uzależnień, zwłaszcza lekowych (od opioidów i psychostymulantów) i towarzyszące im zagrożenia (np. zespół nabytej utraty odporności immunologicznej [AIDS]) stanowią ważny czynnik motywujący do takich badań. Ważny jest nie tylko podstawowy, medyczny aspekt leczenia uzależnień. Nakłady finansowe związane z leczeniem uzależnień i pokrywaniem kosztów ich kryminogennych konsekwencji osiągają znaczące sumy. W tym kontekście napawają optymizmem ostatnie wyliczenia sugerujące, że stosowanie nawet dotychczasowych, mało skutecznych metod terapii, pozwala je zmniejszyć siedmiokrotnie. Niewiele wiadomo o tym, na czym polega mechanizm powstawania uzależnień na poziomie molekularnym (biochemicznym). Jego poznanie, jak można sądzić, umożliwi projektowanie leków hamujących uzależnienia.

HOP na TOP

DEFINICJE

Uzależnienie (ang.: drug addiction), to stan przewlekłej lub okresowej intoksykacji, spowodowanej powtarzającym się zażywaniem leku naturalnego lub syntetycznego. Cechami charakterystycznymi tej formy nadużyć są: 1) nieprzezwyciężone pragnienie, potrzeba lub wewnętrzny przymus zażywania leku i zdobywanie go wszelkimi możliwymi środkami, 2) dążenie do zwiększania dawek, 3) obok zależności psychicznej, fizyczna zależność prowadząca w razie zaprzestania używania leku do wystąpienia zespołu abstynencyjnego, 4) szkodliwe dla jednostki i społeczeństwa skutki nadużywania środków uzależniających [70]. Tak rozumiana definicja uzależnienia opisuje zarówno zachowanie osoby uzależnionej, jak i cechy zespołu. Dwie rzeczy wymagają tu zwrócenia uwagi. Dążenie do zwiększania dawek to zjawisko występowania tolerancji a więc, relatywnego spadku danego efektu leku wraz z czasem jego podawania i, co za tym idzie, konieczności zwiększania dawek, by uzyskać pierwotną intensywność danego efektu leku. Choć zjawisko takie bez wątpienia występuje w stosunku do niektórych efektów niektórych substancji uzależniających (np. przeciwbólowego działania morfiny), uważa się, że nie stanowi ono przyczyny utrzymywania się uzależnienia. Podobnie, źródłem uzależnienia, według dzisiejszej wiedzy nie jest występowanie zespołu abstynencyjnego, rozumianego jako występowanie zespołu objawów dokładnie przeciwnych do zespołu wywołanego danym środkiem, Zespół abstynencyjny występuje albo po zaprzestaniu podawania substancji uzależniającej, lub, po podaniu specyficznego antagonisty. Przypisywanie minimalnej roli zespołowi abstynencyjnemu w patomechanizmie utrzymywania się uzależnień wynika z faktu, że zaprzestanie używania wielu silnie uzależniających środków go nie wywołuje. Rozważania te mają swoje uzasadnienie zarówno dla zrozumienia nieskuteczności współczesnych strategii leczenia uzależnień, jak i dla projektowania leków skutecznie hamujących uzależnienia. Dla potrzeb tego opracowania można więc przyjąć, że skuteczny lek przeciw-uzależnieniowy będzie osłabiał lub eliminował niepohamowane pragnienie zażywania leku lub zmniejszał jego (nagradzające) właściwości ponieważ to właśnie, według dzisiejszej wiedzy, leży u źródła powstawania i utrzymywania się uzależnień [167].

HOP na TOP

DOTYCHCZASOWE METODY LECZENIA UZALEŻNIEŃ

Dotychczasowe metody leczenia uzależnień nie spełniają oczekiwań ani pacjentów ani klinicystów [56,57]. Być może wynika to z faktu, że współczesne strategie farmakologicznego leczenia uzależnień opierają się na fałszywych przesłankach (p. Tabela 1.).

 

TABELA 1. Współczesne Strategie Farmakologicznego Leczenia Uzależnień są "Wycelowane" na Specyficzne Układy Neurotransmisyjne

 

Substancja Uzależniająca

Układy Neurotransmisyjne

opioidy

agoniści, antagoniści i mieszani agoniści/antagoniści receptorów opioidowych

dopamino-mimetyki (kokaina, amfetamina)

ligandy receptorów dopaminergicznych i substancje działające na wychwyt dopaminy

alkohol

leki hamujące metabolizm alkoholu

tytoń

nikotyna

 

Tak więc, strategie te opierają się na pradawnej przesłance medycznej, by podobne leczyć podobnym lub, by podobne leczyć przeciwnym. Z tego powodu, w leczeniu uzależnień opioidowych stosuje się leki które są agonistami bądź antagonistami (lub jednocześnie agonistami i antagonistami) receptorów opioidowych, zaś w leczeniu alkoholizmu, leki hamujące metabolizm alkoholu (np. Anticol, disulfiram). Podejście takie zaniedbuje podstawową cechę, rodzaj wspólnego mianownika wszystkich uzależnień. Bez względu na to do jakiej klasy należy środek uzależniający, osoba uzależniona doznaje nieprzezwyciężonego pragnienia, potrzeby lub wewnętrznego przymusu jego zażywania. Jak się wydaje, skoro właśnie nagradzające właściwości danej substancji powodują, iż staje się ona uzależniającą, należałoby poszukiwać leków które hamowałyby lub osłabiały przyczynę utrzymywania się uzależnienia.

Współczesne strategie farmakologicznego leczenia uzależnień podzielić można na trzy najważniejsze grupy (p. Tabela 2). Należą do nich: podstawienie, blokada i wygaszanie oraz awersja.

 

TABELA 2. Współczesne Strategie Farmakologicznego Leczenia Uzależnień Lekowych:

 

Strategia

Przykład

podstawienie

"Mniej niebezpieczna" substancja zastępuje "bardziej niebezpieczną" substancję. Metadon w leczeniu uzależnień opioidowych.

blokada i wygaszanie

Podanie antagonisty (naltreksonu) ma spowodować zablokowanie euforycznego działania substancji uzależniającej (heroiny) i porzucenie nałogu.

awersja

Lek awersyjny (disulfiram) ma "odzwyczaić" pacjenta od nadużywania substancji uzależniającej (alkoholu).

 

1. W strategii podstawienia, agonista opioidowy, metadon, beta- funaltreksamina [24] lub buprenorfina [39,40,149], podawany w klinicznie kontrolowany sposób zastępuje nielegalnie zdobywaną heroinę. Niewątpliwą zaletą takiej terapii jest zmniejszenie kryminogennego charakteru uzależnienia od heroiny i zmniejszenie ryzyka chorób towarzyszących temu uzależnieniu; jest to jednak terapia do końca życia pacjenta [56,57]. W istocie, uzależnienie od heroiny zostaje zamienione na uzależnienie od np. metadonu, trudno więc tu mówić o sukcesie terapeutycznym w sensie działania przeciw-uzależnieniowego. Co więcej, badania Balla i Rosa [3] wskazują na poważną wadę leczenia metadonem: już w trakcie terapii ok. 20% pacjentów dalej zażywa heroinę, ich liczba rośnie do ok. 80% w 12 miesięcy po zakończeniu terapii metadonowej (Rycina 1).




RYCINA 1. Efektywność terapii metadonowej. Powrót do uzależnienia u 105 badanych mężczyzn. Oś X: miesiące po zakończeniu terapii metadonowej, oś Y: procent osób zażywających dożylnie narkotyki.



Szereg z wymienionych agonistów opioidowych posiada również poważny potencjał uzależniający oraz swoiste działanie psychotomimetyczne - z tego powodu są dostępne na nielegalnym rynku narkotyków [40].

2. Terapia polegająca na blokadzie i wygaszaniu w swym założeniu opiera się na przekonaniu, że usunięcie z ustroju środka uzależniającego oraz doświadczenie bolesnego i traumatycznego zespołu abstynencyjnego spowoduje porzucenie nałogu, jest to więc podejście zakładające "karanie" pacjenta. Nic dziwnego, że terapia z użyciem antagonistów opioidowych (naltrekson, nalokson) [17,122] jest systematycznie odrzucana przez potencjalnych pacjentów, w (słusznej) obawie przed jej niedogodnościami wynikającymi z charakteru zespołu odstawienia opioidowego, polegającego na występowaniu silnych dolegliwości bólowych (zwłaszcza mięśni i stawów), biegunki, i ogólnemu złemu samopoczuciu. Choć stosowana w tzw. szybkim odtruwaniu, jak wskazują wyniki szeregu badań, jej skuteczność jest powszechnie kwestionowana.

3. Podobne założenia towarzyszą terapii typu "awersji". Tu również, pacjent jest karany nieprzyjemnym zespołem objawów ilekroć sięgnie po substancję uzależniającą, najczęściej alkohol.

Pomijanie oczywistych podobieństw pomiędzy efektami wszystkich substancji uzależniających, takich jak działanie nagradzające a przede wszystkim, wywoływanie głodu narkotycznego, czyli niepohamowanej chęci znalezienia się ponownie pod wpływem narkotyku, jest jak można sądzić powodem niezadowalającej efektywności opisanych terapii [167]. Nic dziwnego, że lista substancji badanych w kierunku potencjalnych efektów przeciw-uzależnieniowych jest długa (Tabela 3).

TABELA 3. Lista badanych leków w kierunku działania przeciw-uzależnieniowego przez NIDA (Narodowy Instytut Badania Uzależnień), USA (uzależnienia opioidowe)

 

Środek

Potencjalnie leczący

Sponsor

Uwagi

Firma / Ośrodek

Metadon z naloksonem

Hamowanie istniejącego uzależnienia (mniejszy potencjał uzależniający)

-

nie tolerowany przez pacjentów

Bristol

Nalokson depot

Długotrwała blokada rec. opioidowych

NIDA

Blokuje endogenny system opioidowy

Dupont

LAAM

Hamowanie istniejącego uzależnienia

NIDA

3 dniowa terapia

publiczny

Klonidyna

detoksyfikacja

-

zmniejsza objawy zespołu abstynencyjnego lecz nie głód narkotyczny

Boehringer

Buprenorfina

Hamowanie istniejącego uzależnienia i blokada

NIDA

mniejszy zespół abstynencyjny niż w terapii metadonowej

Norwick/Eaton

Melkephamid

Hamowanie istniejącego uzależnienia

NIDA

nie działa

Lilly

Acetorphan

Hamowanie istniejącego uzależnienia

NIDA

nie działa

-

Ibogaina

Hamowanie uzależnień

NIDA

w badaniach

NDA International

 

Istnieją również, przynajmniej hipotetycznie, inne formy farmakoterapii uzależnień. Klonidyna, agonista receptora alfa2 adrenergicznego choć łagodzi zespół odstawienia u zwierząt laboratoryjnych [159] i ludzi [49], nie jest stosowana w leczeniu uzależnień, gdyż łagodzi jedynie fizyczne objawy zespołu abstynencyjnego. Nowe nadzieje są wiązane z antagonistami napięciowo-zależnych kanałów wapniowych (typu L) [20,157,173], choć leki te stosowane w leczeniu uzależnień wywołują niepożądane efekty uboczne [138].

HOP na TOP

RECEPTOR GLUTAMATERGICZNY DLA KWASU N-METYLO-D-ASPARAGINOWEGO (NMDA)

W ośrodkowym układzie nerwowym pobudzające aminokwasy (kwas glutaminowy i asparaginowy) spełniają rolę kluczową. Pobudzają one receptory związane z kanałami jonowymi (dla wapnia, potasu i sodu) w przeciwieństwie do wielu innych neuroprzekaźników, które działają poprzez receptory metabotropowe, a więc związane z jakimś układem enzymatycznym. Choć istnieje wiele typów receptorów na które działa kwas glutaminowy, dla potrzeb tego opracowania warto zwrócić uwagę na receptory dla kwasu N-metylo-D- asparaginowego (NMDA). Uważa się, że większość neuronów (a także niektóre pozaneuronalne komórki mózgu) posiadają receptory NMDA, co wskazuje na wyjątkową rolę tego układu neuroprzekaźnikowego dla fizjologii ośrodkowego układu nerwowego. Szczegóły dotyczące farmakologii receptorów dla pobudzających aminokwasów zainteresowany Czytelnik znajdzie w szeregu prac przeglądowych na ten temat [18,19,73,91]. W tym miejscu warto jednak wspomnieć o tym, że receptor NMDA jest wśród receptorów strukturą niezwykłą, ponieważ posiada wiele miejsc wiążących. Tak więc, jak pokazano na Rycinie 2,

RYCINA 2. Receptor NMDA -- miejsce dzialania ibogainy. Dzięki uprzejmości Dr. W. Danysza, MERZ+CO

znajduje się na nim miejsce wiążące glutaminian (to miejsce jest wrażliwe na pobudzające działanie NMDA i antagonistyczne działanie takich antagonistów NMDA jak AP5, CGP-37849, CGS-19755, AP7, CPP, L-274614 - antagonistów kompetytywnych). Do tego, by receptor NMDA zadziałał, czyli otworzył kanał jonowy, niezbędne jest również związanie ko-transmitera, glicyny. Miejsce glicynowe posiada również (mniej lub bardziej) specyficznych antagonistów do których należą kwas kynureninowy, kwas 5,7-dichlorokynureninowy, związek L-701,324 oraz ACEA 1021. Są to niekompetytywni antagoniści NMDA. Na receptorze NMDA znajdują się również miejsca wiążące inne klasy związków, takich jak poliaminy, jony cynku, steroidy i inne. Jak wspomniano, receptor NMDA jest kanałem jonowym, który do otwarcia potrzebuje by jednocześnie został związany glutaminian (lub NMDA) i glicyna; do jego otwarcia niezbędna jest również depolaryzacja neuronu. Uważa się, że depolaryzacja pozwala na "odblokowanie" lub "otwarcie się" kanału, w warunkach normalnych okupowanego przez jony magnezu. Do otwartego kanału mogą wiązać się tzw. antagoniści bezkompetytywni, których najsilniejszym i prototypowym przedstawicielem jest dizocilpina (MK-801). Do tej klasy antagonistów NMDA należą również fencyklidyna (PCP), dekstrometorfan, memantyna oraz ibogaina, której poświęcona będzie dalsza część rozważań o lekach hamujących uzależnienia.

HOP na TOP

CHARAKTERYSTYCZNE EFEKTY SUBSTANCJI UZALEŻNIAJĄCYCH U ZWIERZĄT LABORATORYJNYCH

W przeciwieństwie do opisanych na wstępie tradycyjnych terapii przeciw-uzalżnieniowych, antagoniści NMDA jak się wydaje posiadają takie rzeczywiste efekty zarówno u zwierząt laboratoryjnych jak i w nielicznych badaniach klinicznych. Substancje uzależniające posiadają pewne charakterystyczne cechy w badaniach przedklinicznych. Przedstawia je Tabela 4.

TABELA 4. Substancje Uzależniające Wywołują Charakterystyczne Efekty u Zwierząt Laboratoryjnych

 

  1. zależność
  2. tolerancja
  3. sensytyzacja
  4. samopodawanie
  5. warunkowa preferencja miejsca i pokarmu
  6. nasilenie samostymulacji elektrycznej

HOP na TOP

 

1. Opioidy, alkohol i benzodiazaepiny, powodują zależność, charakteryzującą się występowaniem zespołu abstynencyjnego po zaprzestaniu podawania tych środków lub, po podaniu właściwego antagonisty. Choć jak wspomniano we wstępie, zdolność tych środków do wywoływania zespołu abstynencyjnego (a raczej, lęk pacjenta przed doświadczeniem zespołu abstynencyjnego) nie jest powodem dla którego są nadużywane, tym nie mniej terapia która jego intensywność mogłaby zmniejszyć jest pożądana z klinicznego punktu widzenia. Dzieje się tak dlatego, że zespół abstynencyjny niekiedy jest sytuacją zagrażającą życiu pacjenta. Antagoniści NMDA hamują lub osłabiają intensywność zespołu abstynencyjnego. Efekty takie wykazano dla kompetytywnych antagonistów NMDA, antagonistów bezkompetytywnych, dizocilpiny, memantyny, oraz antagonistów miejsca glicynoywego [6,13,41,106,110,111,148,154]. Ciekawe, że antagoniści NMDA hamują nie tylko ekspresję zespołu abstynencyjnego (a zatem, hamują jego intensywność, gdy podane w chwili gdy spada poziom danego agonisty [po zaprzestaniu jego podawania lub po podaniu specyficznego antagonisty]). Substancje te hamują powstawanie zależności, tj. podawane od początku, razem ze środkiem uzależniającym powodują że specyficzny antagonista nie wywoła zespołu abstynencyjnego [5,154,155]. Jeszcze ciekawsza jest zdolność memantyny, bezkompetytywnego antagonisty NMDA do hamowania istniejącej zależności morfinowej. W naszych badaniach [106] stwierdzono, że u myszy już zależnych od morfiny, zaprzestanie podawania morfiny nie powoduje "zniknięcia" zależności opioidowej, tj. u myszy które nie otrzymywały morfiny przez kilka dni można wywołać zespół abstynencyjny. U takich myszy, rozpoczęcie podawania memantyny przez kilka dni powoduje niemożność wywołania zespołu abstynencyjnego po podaniu antagonisty. Podobny efekt zaobserwowano dla kompetytywnego antagonisty NMDA, substancji NPC 17742, (p. Tabela 4). Dane te sugerują, że antagonista NMDA może hamować utrzymywanie się zależności, co byłoby pożądane z klinicznego punktu widzenia [106].

 

TABELA 5. Efekt memantyny i NPC 17742 na utrzymywanie się uzależnienia morfinowego u myszy.

Pierwsze 3 dni eksperymentu

Zespół odstawienia w dniu 4

Dni 5-7 eksperymentu

Zespół odstawienia w dniu 8

   

Placebo

8a) +/- 1.8 [20]

Morfina

15.1 +/- 1.6 [44]

Memantyna (10)

1.9b),c) +/- 1.0 [11]

   

NPC 17742 (6)

0.9b),d) +/- 0.6 [11]

F(3,82)=12.97, p<0.0001

 

Myszy otrzymywały morfinę (30 mg/kg, dwa razy dziennie) przez 3 dni oraz dodatkową iniekcję w dniu 4. Tego dnia, w 3 godziny później, obserwowano zespół odstawienia precypitowany naloksonem. Następnie, zwierzęta zostały podzielone na 3 grupy, które były traktowane placebo, memantyną lub NPC 17742 (dawki w mg/kg w nawiasach) przez kolejne 3 dni. Dnia ósmego, ponownie obserwowano zespół odstawienia precypitowany naloksonem. Symbole: a): p<0.01; b): p<0.001 w porównaniu do intensywności zespołu odstawienia w dniu 3. c): p<0.05; d): p<0.01 w porównaniu do intensywności zespołu odstawienia u myszy traktowanych placebo w dniach 5-7. Zaczerpnięto z [106].

W opisany wyżej sposób bada się fizyczne aspekty zespołu abstynencyjnego. W utrzymywaniu się uzależnień, jak się wydaje istotny może być aspekt psychiczny, motywacyjny zespołu abstynencyjnego. W skrócie, nieprzyjemne doznania tego zespołu, bada się używając testu warunkowej awersji miejsca. W tym teście kojarzy się doznanie zespołu abstynencyjnego z umieszczeniem zwierzęcia w klatce o charakterystycznych cechach, np. wyglądzie, zapachu lub/i fakturze powierzchni. Innego dnia, kojarzy się iniekcje placebo z klatką o innych, wyraźnych cechach. Po zakończeniu warunkowania można określić jak silnie zwierzęta wolą unikać klatki kojarzonej z doznaniem zespołu abstynencyjnego. Antagoniści NMDA, [52] (i niepublikowane badania własne) hamują nabywanie i ekspresję warunkowej awersji miejsca.

HOP na TOP

2. Jak wspomniano na wstępie, środki uzależniające powodują występowanie tolerancji dla ich efektów. Według dzisiejszej wiedzy, konieczność zwiększania dawek danego środka, by uzyskać ten sam efekt (np. przeciwbólowy) nie jest powodem dla którego dany środek wywołuje uzależnienia. Tym nie mniej, i ta cecha substancji uzależniających jest hamowana przez antagonistów NMDA. Leki należące do tej klasy hamują powstawanie tolerancji na szereg efektów środków uzależniających (zwłaszcza opioidów) [5,6,9,33,34,37,50,53,68,69,85,89,126,146,147,154,155,158]. Podobnie, antagoniści NMDA hamują powstawanie tolerancji na lokomotoryczne efekty alkoholu [64-67,123] i leków sedatywnych [38,65,165] oraz zmiany adaptacyjne związane z chronicznym podawaniem nikotyny [136,137,155]. Klinicznie pożądany aspekt hamowania tolerancji znajduje zastosowanie w przewlekłym stosowaniu opioidów (np. w chorobach nowotworowych). Przewlekłe stosowanie morfiny wywołuje konieczność zwiększania jej dawek, by uzyskać ten sam efekt przeciwbólowy. Jednocześnie, nie występuje tolerancja na inne działania tego leku, w tym kontekście uważanych za efekty uboczne (zaparcia, zwężenie źrenicy, a zwłaszcza zahamowanie ośrodka oddechowego). Zahamowanie zjawiska tolerancji może umożliwić długotrwałe stosowanie morfiny z tym samym efektem przeciwbólowym, bez konieczności zwiększania dawek.

HOP na TOP

3. Wiele środków psychostymulujących (kokaina, amfetamina i jej pochodne) powoduje występowanie zjawiska sensytyzacji [32]. Zwane inaczej odwrotną tolerancją, polega na zwiększaniu się danego efektu wraz z czasem podawania środka uzależniającego. Dla przykładu, amfetamina pobudza ruchliwość lokomotoryczną zwierząt; kolejna, ta sama dawka amfetaminy powoduje znaczne zwiększenie aktywności lokomotorycznej w porównaniu do efektu dawki pierwszej. Zjawisku sensytyzacji (którego mechanizm nie jest poznany) przypisuje się znaczącą rolę, jako modelowi uzależnień u ludzi. Wynika to z faktu, że leki uzależniające choć wywołują efekty nagradzające i psychotomimetyczne już po pierwszym podaniu, działają jednak znacznie silniej w toku dalszego ich zażywania. Antagoniści NMDA hamują sensytyzację wywoływaną środkami uzależniającymi [21,28,55,58,59,61-63,97,102,108,127,140,155,160,161,168-171]. .

HOP na TOP

4. Podobnie do ludzi, zwierzęta laboratoryjne (małpy, szczury lub myszy) będą podawać sobie środki uzależniające, o ile stworzy się taką sytuację eksperymentalną. Typowo, zwierzęta z zaimplantowanymi kaniulami mogą bardzo szybko nauczyć się, że wykonanie jakiejś reakcji (np. naciśnięcie na dźwignię) spowoduje zastrzyk danego środka. Wielokrotnie i przekonywująco udowodniono, że te substancje, które są środkami uzależniającymi u ludzi wywołują reakcję samopodawania u zwierząt labolatoryjnych; te z substancji, które nie są nadużywane przez ludzi takiej reakcji nie wywołują. Antagoniści NMDA, hamują zarówno rozwój takiej reakcji samopodawania jak i hamują już rozwiniętą reakcję [8,109,112].

HOP na TOP

5. Nagradzające właściwości związków można badać również za pomocą testu warunkowej preferencji miejsca (lub, pokarmu). W ciągu kilku sesji kojarzy się iniekcję danego związku z umieszczeniem zwierzęcia w klatce o charakterystycznych cechach, np. wyglądzie, zapachu lub/i fakturze powierzchni. Równocześnie, kojarzy się iniekcje placebo z klatką o innych, wyraźnych cechach. Po kilku sesjach, można określić jak silnie zwierzęta wolą przebywać w klatce kojarzonej z iniekcją badanego związku. Większość znanych substancji uzależniających wywołuje warunkową preferencję miejsca. Ponieważ potencjał uzależniający związków jest , jak się uważa, równoznaczny z ich działaniem nagradzającym, test warunkowej preferencji miejsca może być używany do badania, czy dany lek (potencjalnie: przeciw-uzależnieniowy) zahamuje nabywanie lub/i ekspresję tej reakcji. Wiele antagonistów NMDA, w tym kwas kynureninowy (niespecyficzny antagonista niekompetytywny miejsca glicynowego) [7], antagonista kompetytywny [156] oraz antagonista bezkompetytywny, memantyna (niepublikowane badania własne) hamują nabywanie i ekspresję warunkowej preferencji miejsca.

HOP na TOP

6. Drażnienie niektórych struktur mózgu niskim prądem elektrycznym wywołuje stan "przyjemności" u zwierząt laboratoryjnych. Ten być może zbyt daleko idący wniosek wynika ze spostrzeżenia, iż zwierzęta mające kontrolę nad drażnieniem (np. przez naciskanie dźwigni) powtarzają nieustannie tą reakcję. W sytuacji laboratoryjnej, istnieje możliwość ustalenia takiego nasilenia prądu elektrycznego który pozwala na określenie progu samodrażnienia. Uważa się, że substancje które zmniejszają odczuwanie doznań przyjemności hamują reakcję samodrażnienia, przeciwnie, środki które powodują doznanie przyjemności reakcję tę nasilają. Nieliczne badania sugerują, że antagoniści NMDA hamują "przyjemnościowe" działanie opioidów w tym modelu [7].

HOP na TOP

IBOGAINA -- HISTORIA ODKRYCIA

Ibogaina jest alkaloidem wyizolowanym z korzenia krzewu Tabernanthe iboga. Roślina ta występuje w tropikalnych lasach Afryki środkowej i zachodniej. Krzew, z rodziny Apocynaceae rodzaju Contortae, znajdowany jest wśród tropikalnych lasów i osiąga wysokość 180 cm [131].



RYCINA 3. Roślina Tabernanthe Iboga.

W Gabonie, korzenie Tabernanthe iboga są używane do rytuałów inicjacyjnych wśród wielu plemion, zwłaszcza wśród wyznawców kultu Bwiti [36].



RYCINA 4. "Płacenie przodkom" przez wyznawców kultu Bwiti, Kongo. Fot. J. W. Fernandez. Zaczerpnięto z [36]



RYCINA 5. Spożycie rośliny Tabernanthe Iboga powoduje sensacje wzrokowe: Osoby na fotografii widzą kolorowe tęcze wokół płomieni świec. Kwakum Chapel, dzielnica Oyem. Fot. J. W. Fernandez. Zaczerpnięto z [36]

Choć opisy ceremonii różnią się między sobą, uważa się, że osoby te wierzą iż spożycie wyciągu z korzeni Iboga pozwala im nawiązać kontakt z przodkami przebywającymi w świecie duchów. Efekty psychotomimetyczne i ataksja są zapewne powodem, dla których ibogaina jest używana w rytualnych tańcach. Późniejsza historia ibogainy wskazuje, że efekty psychotomimetyczne opisane jako nasilanie fantazji były wykorzystywane we wspomaganiu psychoterapii przez niektórych psychiatrów i psychoanalityków w latach sześćdziesiątych i siedemdziesiątych. Sugerowano, że ludzie odkryli psychotomimetyczne działanie ibogainy podpatrując dzikie świnie, jeżozwierze i goryle wykopujące i zjadające korzenie tej rośliny a następnie zachowujące się w dziwaczny sposób [103].

Subiektywne poczucie niezwykłej siły jest powodem dla którego wyciąg z Tabernanthe iboga zażywają myśliwi w Kongo i Gabonie, którzy, w czasie polowań mogą spędzać godziny w niezmienionej pozycji bez odczuwania zmęczenia wyczekując na zwierzynę lub wrogów. Dziewiętnastowieczne doniesienia francuskich i belgijskich podróżników po raz pierwszy opisywały stymulujące i podniecające działanie spożycia korzenia Tabernanthe iboga. Najwcześniejszy naukowy opis działania rośliny pochodzi od francuskiego chirurga okrętowego, nazwiskiem Griffon du Bellay, który poczynił swe obserwacje w 1864 roku w okolicy Przylądka Lopez (Gabon). Spożycie korzenia Tabernanthe iboga opisywał: "W małych ilościach jest afrodyzjakiem i stymulantem układu nerwowego; wojownicy i myśliwi używają go ponieważ pozwala na wielogodzinne czuwanie w czasie nocnych poszukiwań..." [78,103]. Być może z tego powodu iboainie są przypisywane efekty zwiększania libido. Późniejsza historia ibogainy wskazuje, że subiektywne poczucie niezwykłej sprawności było powodem dla którego ibogaina była stosowana jako środek dopingujący wśród sportowców w latach siedemdziesiątych [22].

W 1889 roku, na sesji Towarzystwa im. Linneusza w Paryżu, Profesor Henri Baillon opisał próbki otrzymane z Gabonu i Kongo Francuskiego i zaproponował jako pierwszy nazwę rośliny, Tabernanthe iboga [2]. Nazwa Tabernanthe pochodzi od Tabernae-anthos (podobny do kwiatów Tabernaemontana), zaś słowo iboga pochodzi od nazwy rośliny w narzeczu Nipongive. Dybovsky i Landrin oraz Haller i Heckel [30,51] jako pierwsi wyizolowali krystaliczny alkaloid z korzenia iboga i nazwali go "ibogaine" lub "ibogine". Już w 1901 roku francuscy farmakolodzy zauważyli że substancja posiada niezwykłe "podniecające" właściwości u zwierząt [30,51,74,101]. Phisalix [101] sugerował, że ibogaina może powodować halucynacje na podstawie obserwacji dziwnego zachowania psów. Następnie, alkaloid poddano testom i zaproponowano jego użycie w terapii rekonwalescencji i neurastenii [107]. Pomimo tych zaleceń, ibogaina nigdy nie była szerzej stosowana w klinice i praktycznie została zapomniana przez badaczy przez następne 30 lat. W latach czterdziestych, Raymond-Hamet i wspólpracownicy opublikowali kilka prac o farmakologicznych efektach ibogainy na izolowane preparaty i układ krwionośny [113-119,124].

W latach trzydziestych we Francji reklamowano Lambarene, wyciąg z korzeni Tabernanthe manii, rośliny o bardzo podobnym działaniu do Tabernanthe iboga. Tabletka Lambarene zawierała ok. 8 mg ibogainy, zaś ulotka głosiła: "wspaniały stymulant nerwów i mięśni, łagodzi zmęczenie, stosować w stanach depresji, astenii, i rekonwalescencji oraz chorób zakaźnych". Co ciekawe, inny lek o nazwie Iperton, będący pochodną ibogainy był używany jako stymulant a także nadużywany przez sportowców wyczynowych jako substancja dopingująca [22,93]. W latach sześćdziesiątych, używanie ibogainy zostało zakazane w wielu krajach z powodu pojawienia się jej na czarnym rynku i jej psychotomimetycznego działania.

Ibogainę "odkrył" po raz drugi Howard Lotsof. W latach sześćdziesiątych, Lotsof eksperymentował "na sobie" z różnymi substancjami halucynogennymi, psychotomimetycznymi; dzisiaj ten rodzaj "eksperymentowania" nazywamy psychonautyką lub narkonautyką (zainteresowani Czytelnicy mogą śledzić wymianę informacji na ten temat w rozmaitych grupach dyskusyjnych, np. alt.drugs; alt.psychoactives i inn., dostępnych w komputerowej sieci Internet). Jak wskazują pewne dane, osoby te w tym czasie były uzależnione od heroiny. Działanie ibogainy opisali jako powodujące niezwykłe halucynacje i fantazjowanie. Tym co jest istotne dla dalszych rozważań to fakt, że przeżywszy kilkunastogodzinny "trans", narkomani ze zdumieniem stwierdzili, że w ciągu następnych dni nie odczuwają zwykłego dla nich głodu narkotycznego. Efekty te utrzymywały się u wielu z nich przez miesiące a nawet lata. Stwierdziwszy że jest w posiadaniu substancji "leczącej" uzależnienia, poczynając od roku 1985, Lotsof opatentował swoje odkrycie. Patenty obejmują zahamowanie objawów abstynencyjnych i głodu narkotycznego w stosunku do wszystkich środków uzależniających a także uzależnień wielolekowych [79-83]. Patenty stwierdzają, że jednokrotna dawka ibogainy, doustna lub doodbytnicza (4-25 mg/kg) hamuje uzależnienia i doprowadza pacjenta do stanu w którym może obywać się bez substancji uzależniającej przez co najmniej 6 miesięcy. Jako mechanizm działania, Regan [120] podaje: 1) odhamowanie wspomnień, 2) intelektualną ocenę przeszłości, 3) integrację nowych przeżyć z dotychczasową osobowością pacjenta. Na podstawie nie w pełni kontrolowanych badań u narkomanów, Regan [120] podaje, że ok 25% pacjentów nie podejmowało prób powrotu do nałogu przez 6 miesięcy. Ta grupa obejmowała ludzi i wysokiej motywacji, którzy mieli również wsparcie środowiska. Czterdzieści-50% pacjentów również rozstało się z nałogiem, lecz wymagało dodatkowej psychoterapii. Następne 20-30% powróciło do uzależnienia w ciągu ok 6 miesięcy.

Choć na podstawie tych badań trudno ocenić skuteczność terapii, zachęcające wyniki skłoniły wiele ośrodków do badania leku, zwłaszcza że organizacje zrzeszające narkomanów głównie w Stanach Zjednoczonych i w Holandii wywierały naciski na odpowiednie instytucje rządowe



RYCINA 6. Demonstracje organizacji narkomanów, domagających się zalegalizowania ibogainy w Nowym Jorku, lata siedemdziesiąte..

Ponieważ odkryto, że ibogaina wywołuje uszkodzenie komórek Purkinjego móżdżku [95,96], tempo prac klinicznych nad jej zastosowaniem zostało zwolnione. Nie mniej jednak, na początku lat dziewięćdziesiątych, ibogainę zarejestrowano jako lek do badań klinicznych. Kilka opublikowanych badań zachęcająco opisuje wyniki "leczenia" uzależnień za pomocą ibogainy [12,125,152].

HOP na TOP

STRUKTURA CHEMICZNA I FARMAKOKINETYKA IBOGAINY

Choć ibogaina została po raz pierwszy wyizolowana na początku tego wieku [30,51,75,76], jej chemiczną strukturę po raz pierwszy opisał Taylor w końcu lat pięćdziesiątych [4,27,142-144].



RYCINA 7. Struktura chemiczna ibogainy.

Inne alkaloidy izolowane z rośliny Tabernanthe iboga, strukturalnie podobne do ibogainy o równie ciekawych (choć nie przeciw-uzależnieniowych) właściwościach, a nie będące przedmiotem tego opracowania to harmalina, tabernantyna, ibogamina, iboksygaina, gabonina, ibokwina, kisantyna i ibolutenina.

Co ważne dla dalszych rozważań, ibogaina jest wykrywana w tkankach zwierzęcych po jednorazowym podaniu nie dłużej niż w godzinę od podania, a typowa dla efektów behawioralnych dawka (20-80 mg/kg) u zwierząt daje maksymalne stężenia w mózgu do ~133 uM [25,26,172]. Pierwsza uwaga wskazuje na to, że długotrwałe przeciw-uzależnieniowe efekty ibogainy wynikają albo ze stosunkowo stałych zmian neurochemicznych, albo, że w efektach tych zaangażowany jest jakiś metabolit ibogainy. Dość wysokie stężenia ibogainy w mózgu wskazują na to, że alkaloid może wywierać wpływ na szereg różnych systemów neurotransmisyjnych.

HOP na TOP

PODSTAWOWY PROFIL FARMAKOLOGICZNY IBOGAINY

Ibogaina dawkozależnie wpływa na aktywność lokomotoryczną u zwierząt laboratoryjnych. W dawce 20 mg/kg, nieznacznie nasila lokomocję u myszy [15]. W pracach Sershena [132,133], ibogaina (40 mg/kg) obniżała aktywność lokomotoryczną u samców myszy w godzinę, lecz nie po 24 godzinach od podania. W innej pracy, ta sama dawka hamowała lokomocję u szczurów w czasie pierwszej godziny od podania, lecz nie później. Co ciekawe, tydzień później aktywność lokomotoryczna była zwiększona [88]. W innych eksperymentach [96] bardzo wysoka dawka (100 mg/kg) powodowała ataksję i drżenie o dużej częstości głowy i tułowia szczurów. W ciągu godziny od podania, obserwowano hypotonię tułowia i wiotkie kończyny; niektóre zwierzęta leżały bez ruchu na podłodze klatki z otwartymi oczami, lecz odpowiadały na różne bodźce stymulujące. Drżenia i ataksja stopniowo ustępowały w ciągu 6-8 godzin; obserwowano również zwiększanie się spontanicznej aktywności ruchowej. Następnego dnia, zwierzęta nie różniły się od szczurów traktowanych placebo.

Schneider i Sigg [129] opisali behawioralne efekty ibogainy u kotów. Po podaniu dożylnym 2-10 mg/kg, ibogaina wywoływała efekty niemal natychmiastowe, które obejmowały podniecenie, rozszerzenie źrenic, ślinienie się, erekcję i drżenia. Objawy te stopniowo przekształcały się w stan "wściekłości". Zwierzęta pozostawały w miejscu dygocząc, z podniesionym ogonem, sycząc jakby strasząc nieistniejący obiekt. Niekiedy koty zakrywały głowy i chowały się w rogu klatki lub próbowały wspinać się na jej ściany, Zachowaniom tym towarzyszyło miauczenie i niezwykły rodzaj klonicznego wyprostowania kończyn. Obserwowano zwiększenie częstotliwości oddechów i ataksję. Po ok 2 godzinach koty zachowywały się normalnie. Elektroencefalogram wskazywał na typowe objawy pobudzenia, podobne do tych, jakie są skutkiem pobudzenia tworu siatkowatego. Co ciekawe i raczej mało typowe, Sigg [130] opisał własne przeżycia pod wpływem 200 mg ibogainy. Ze względu na niebywałe poświęcenie tego badacza [dziś wiemy, że ibogaina działa neurotoksycznie na komórki Purkinjego móżdżku, p. wyżej], warto przytoczyć fragment spostrzeżeń: "Subiektywnie, najbardziej nieprzyjemnymi objawami były lęk, obawa i niezwykły nastrój, towarzyszące wzrokowym i kinestetycznym halucynacjom. Halucynacje wzrokowe pojawiały się tylko w ciemności i polegały na pojawianiu się niebieskich dysków tańczących w górę i w dół po ścianach, towarzyszyło im poczucie niezwykle ostrego odbierania dźwięków. Objawy autonomiczne, takie jak suchość w ustach, pocenie się, rozszerzenie źrenicy, wzrost tętna, jak również objawy pozapiramidowe (drobne drżenia, niewielka ataksja, nasilenie odruchów ścięgnistych) dopełniały [moich] doznań. Szczyt odczuwania tych sensacji wystąpił po 2 godzinach po połknięciu ibogainy, stopniowo nasilenie zmniejszało się i pozostawałem w stanie bezsenności."

Gershon i Lang [44] opisali efekty ibogainy u psów. Zwierzęta wydawały się napięte i podniecone, co interpretowano jako ekspresję strachu. Obserwowano, że psy nie rozpoznają ich opiekunów oraz środowiska, w jakim przebywały. Psy miały drżenia, kończyny ich były rozwiedzione a tułów wygięty w łuk. Ci sami autorzy obserwowali wzrost ciśnienia krwi i zwiększone tętno u czuwających zwierząt; psy poddane działaniu anestetyku miały akcję serca zmniejszoną, co interpretowano jako dowód ośrodkowego działania ibogainy.

HOP na TOP

EFEKTY IBOGAINY U LUDZI

Psychotropowe działania ibogainy i podobnych jej związków były badane przez wielu psychiatrów w latach sześćdziesiątych i siedemdziesiątych, kiedy modne było używanie najróżniejszych leków do ułatwiania procesu psychoterapii. Naranjo [92,94] opisywał efekty ibogainy terminem "oneirofrenia" (sno-podobne). Pacjenci, którym podawano ibogainę nie wykazywali objawów psychotycznych (zaburzeń myślenia), tym nie mniej, na pierwszy plan wysuwało się myślenie typu pierwotnego. Naranjo, który opisał ponad 40 sesji psychoterapeutycznych u 30 pacjentów, podsumował efekty ibogainy jako wywołanie stanu podobnego do snu: występowanie silnych fantazji, bez utraty świadomości, zmian percepcji otoczenia, halucynacji, depersonalizacji, lub zmian formalnych myślenia. Fantazje wywołane ibogainą, niekiedy określane jako oglądanie przez pacjenta "filmu" lub sekwencji obrazów [84] mają zawartość archetypalną, dotyczą zwierząt i ludzi (w tym, pacjenta). Fantazjami tymi można łatwo manipulować, pytając pacjenta o ich treść. Zazwyczaj pacjent może łatwo odpowiadać na pytania psychoterapeuty, bez utraty zawartości widzianych obrazów. Uznano, że ibogaina może być doskonałym katalizatorem psychoterapii, skracając jej czas przez łatwość przypominania sobie faktów z życia pacjenta. Warto zwrócić uwagę, że wyciąg z Tabernanthe iboga według różnych źródeł był w mniej więcej podobnych celach stosowany wśród plemion afrykańskich w czasie rytuałów religijnych i inicjacyjnych.

HOP na TOP

IBOGAINA W PRZEDKLINICZNYCH BADANIACH NAD ŚRODKAMI UZALEŻNIAJĄCYMI

Nagłośnione przez prasę niezwykłe właściwości ibogainy opisywane jako "leczenie" uzależnień zostało potraktowane z rezerwą przez klinicystów. Tym nie mniej, szereg prac laboratoryjnych zdawało się potwierdzać przeciw-uzależnieniowe właściwości tego alkaloidu.

1. Badano zdolność ibogainy do hamowania samopodawania środków uzależniających. W dawce 40 mg/kg, ibogaina hamowała dożylne samopodawanie kokainy i amfetaminy [14]. W badaniach tych, pojedyncza dawka alkaloidu obniżała pobieranie kokainy o 40-60% przez kilka następnych dni eksperymentu. Kilkukrotne podanie ibogainy w odstępach tygodniowych obniżało samopodawanie kokainy o 60-80%, co obserwowano jeszcze przez kilka następnych tygodni. Podobne efekty wywierała ibogaina na samopodawanie kokainy w wodzie do picia [134]. Niedawno, Glick i inn., [46] zaobserwował, że obniżanie samopodawania kokainy przez ibogainę jest zależne od dawki ibogainy. Również dożylne samopodawanie morfiny jest hamowane przez ibogainę. W badaniach Glicka i inn., [48], ibogaina dawkozależnie (2.5-40 mg/kg) obniżała samopodawanie morfiny zarówno tuż po podaniu, jak i w ciągu następnego dnia. U części zwierząt efekt ten występował w ciągu kilku następnych tygodni, inne szczury potrzebowały kilku dawek ibogainy, by wystąpiło obniżenie samopodawania morfiny. W badaniach Dworkina i inn., [29] ibogaina hamowała samopodawanie heroiny tylko przez dzień w którym szczury ją otrzymały, w dodatku, alkaloid obniżał pobieranie pokarmu (co świadczy o niespecyficzności efektu).

2. Jak wspomniano na wstępie tego opracowania, raptowne zaprzestanie przewlekłego podawania opioidów prowadzi do wystąpienia zespołu abstynencyjnego. Ibogaina dawkozależnie hamuje intensywność tego zespołu u szczurów, po podaniu do komór mózgu (4-16 m g) [31] oraz po podaniu parenteralnym (40-80 mg/kg) [1,47]. Podobne, hamujące efekty wykazano u małp [1] oraz u myszy [104].

Wyjaśnienie mechanizmu zaangażowanego w hamowanie opioidowego zespołu abstynencyjnego nie jest proste. Z całą pewnością, agoniści opioidowi mogą hamować intensywność tego zespołu, tym nie mniej, ibogaina nie ma powinowactwa do receptorów delta lub mu. Badania behawioralne wskazują również na brak morfino-podobnych, analgetycznych właściwości ibogainy [1,128]. W zakresie interakcji z morfiną, ibogaina albo nie wpływa na analgetyczne właściwości morfiny [1] lub je nasila [128], tym nie mniej nawet nasilające działanie ibogainy na efekty morfiny w teście analgetycznym nie tłumaczy jej hamującego działania na zespół abstynencyjny. Sama ibogaina podawana wielokrotnie nie wywołuje zależności, mierzonej za pomocą testu PPD (Primary Physical Dependence) [1]. Inne badania wskazują na brak farmakokinetycznej interakcji pomiędzy ibogainą a morfiną: ta pierwsza nie wpływa na poziomy drugiej, mierzonej w mózgu [45].

Pewne światło na potencjalny mechanizm hamującego działania ibogainy na zespół abstynencyjny rzucają nasze badania. Rycina 8 przedstawia wyniki eksperymentu w którym myszy otrzymywały wielokrotnie morfinę, zaś w dniu testu, antagonistę opioidowego, nalokson.



RYCINA 8. Ibogaina hamuje ekspresję opioidowego zespołu abstynencyjnego u myszy: interakcja z glicyną.

Myszy otrzymywały wielokrotnie morfinę, zaś w dniu testu, antagonistę opioidowego, nalokson. Przed naloksonem, myszy otrzymały MK-801 (puste kółka) lub ibogainę (zaczernione kółka). Ibogaina hamowała ekspresję opioidowego zespołu uzależnień z ED50 72 mg/kg; dla porównania, MK-801 był 450 silniejszy (ED50 0.16 mg/kg). Słupek zakreślony odpowiada intensywności zespołu odstawienia u myszy które otrzymały glicynę (2 x 800 mg/kg). Słupek podwójnie zakreślony przedstawia natężenie zespołu odstawienia u myszy które otrzymały iniekcje glicyny+ibogainy+glicyny: taki zestaw injekcji spowodował, że ibogaina nie hamowała ekspresji zespołu abstynencyjnego (krzyżyk oznacza różnicę w stosunku do myszy które otrzymały taką samą dawkę ibogainy, bez glicyny). Zaczerpnięto z [104]

Zgodnie z wynikami wspomnianych wyżej badań, podanie ibogainy przed naloksonem obniżało intensywność zespołu abstynencyjnego. Podanie glicyny (ko-agonisty glutaminianu, która jest niezbędna do otwarcia kanału NMDA) tuż przed i tuż po ibogainie hamowało hamujący wpływ ibogainy na intensywność zespołu abstynencyjnego. Innymi słowy, glicyna odwracała efekt ibogainy [104,105]. Działanie takie można tłumaczyć na kilka sposobów, jednak wszystkie hipotezy wiodą do zaangażowania receptora NMDA. Jak wskazują nasze badania, ibogaina nie wykazuje interakcji z miejscem glicynowym na receptorze NMDA (patrz rozdział następny). Jak wspomniano na wstępie tego opracowania, do otwarcia kanału NMDA konieczne jest przyłączenie glutaminianu (agonisty) i glicyny (ko-agonisty), oraz depolaryzacja neuronu. Dopiero do otwartego kanału może wniknąć cząsteczka bezkompetytywnego antagonisty NMDA (np. dizocilpiny); również do odłączenia się bezkompetytywnego antagonisty NMDA kanał musi być otwartym. Uważa się, że zdolność glicyny do hamowania efektów bezkompetytywnych antagonistów NMDA wynika właśnie z potencji glicyny do otwierania kanału NMDA. Zainteresowany Czytelnik znajdzie zapewne szereg prac przeglądowych na ten temat, w tym miejscu warto wspomnieć o tym, że glicyna hamuje niektóre efekty fencyklidyny [150,151], dizocilpiny [35] oraz memantyny [106]. Wyjaśnienie tego paradoksu polega na uznaniu hipotezy, według której "spoczynkowe" otwarcie kanału NMDA przechodzi w otwarcie maksymalne w obecności nadmiaru glicyny; to z kolei pozwala na łatwe wnikanie i jeszcze łatwiejsze opuszczenie bezkompetytywnego antagonisty NMDA z kanału.

HOP na TOP

BADANIA EFEKTÓW IBOGAINY W MODELACH IN VITRO.

Wszystkie opisane hamujące efekty ibogainy w modelach uzależnień skłaniały badaczy do poszukiwań potencjalnego mechanizmu działania tego alkaloidu. Nic dziwnego, skoro ibogaina wydawała się "cudownym" lekiem, w porównaniu do istniejących terapii (p. Wstęp). Tak więc, jeden lek, o niepoznanym mechaniźmie działania hamował efekty środków uzależniających bez względu na to, do jakiej klasy się zaliczają - istotny postęp w myśleniu o lekach przeciw-uzależnieniowych. Po drugie, efektów ibogainy nie dało się wytłumaczyć ani działaniem typu "podstawienia" - ze względu na to, że alkaloid nie posiada zaznaczonego powinowactwa do np. receptorów opioidowych, ani działaniem typu "blokady i wygaszania" ani działania typu "awersji". Poznanie mechanizmu działania ibogainy, z jednej strony pozwalałoby na projektowanie innych leków o takiej aktywności, z drugiej strony, dawałoby wgląd w patomechanizm uzależnień.

1. Ze względu na doniosłą rolę układu dopaminergicznego w mechaniźmie działania leków uzależniających, dość intensywnie poszukiwano interakcji ibogainy z układem dopaminergicznym. Wyniki wielu badań są bardzo niejednoznaczne; można je podsumować następująco: wywołany podaniem środków psychostymulujących zwiększony obrót dopaminy jest obniżany przez ibogainę u samców myszy i szczurów lecz wywiera przeciwny efekt u samic szczurów (nie badano samców szczurów). Bez względu na płeć i gatunek gryzoni, sama ibogaina w wysokich stężeniach obniża pozakomórkowe stężenia dopaminy i podnosi stężenia metabolitów dopaminy. W niskich stężeniach, ibogaina nie wywiera efektu na stężenia dopaminy lecz obniża stężenia metabolitów dopaminy (zobacz [100]). Ibogaina nie wiąże się bezpośrednio z dopaminowymi receptorami D1 lub D2 [23,162]. Badanie wiązania ibogainy do transportera dopaminowego nie dało jednoznacznych wyników: podczas gdy w pracy Sershena i inn., [133] ibogaina wiązała się z IC50 ~ 1.5 m M (wiązanie z użyciem [3H]WIN 35,248), inni badacze nie wykazali znaczącego wiązania ibogainy do tego transportera z użyciem [3H]GBR-12935 [10].

2. Ze zrozumiałych względów poszukiwano interakcji ibogainy z systemem opioidowym. Podanie ibogainy 19 godzin przed eksperymentem hamowały zwiększający wpływ morfiny na pozakomórkowe stężenia dopaminy w prążkowiu, korze przedczołowej i n. accumbens [86,87]. W eksperymentach tych obserwowano wzrosty stężeń metabolitów dopaminy, co sugeruje, że ibogaina nie hamowała aktywującego wpływu morfiny na neurony dopaminergiczne. Autorzy ci sugerują, że ibogaina może tak zmieniać właściwości neuronów dopaminergicznych, że w warunkach normalnych uwalnianie dopaminy nie jest zmienione, zostaje ono drastycznie obniżone, gdy neurony dopaminowe są silnie stymulowane (np. podaniem morfiny). Hipoteza ta zakładałaby normalizujący wpływ ibogainy na neurotransmisję dopaminową, niestety bez podania neurochemicznego mechanizmu takiej interakcji.

Ibogaina hamuje wiązanie [3H]U-69593 (agonisty receptora opioidowego kappa) z Ki ~ 2.1 - 3.16 m M [23,77,121]. Nie wykazano przekonywująco by ibogaina wiązała się do innych podtypów receptora opioidowego (delta i mu). Udział receptora opioidowego kappa w działaniu ibogainy stanowi interesującą, choć słabo udokumentowaną hipotezę jej przeciw-uzależnieniowych efektów.

3. Psychotomimetyczne właściwości ibogainy i jej budowa chemiczna skłoniła badaczy do poszukiwania serotoninowego mechanizmu działania tego alkaloidu. Na marginesie, warto zwrócić uwagę, że w latach sześćdziesiątych używano LSD jako leku pomocniczego w terapii alkoholizmu (patrz: [135]). W badaniach Whitakera i Seemana [163] ibogaina nie hamowała wiązania [3H]serotoniny w stężeniach poniżej 1 m M, podobnie nie hamowała wiązania [3H]LSD [164]. Niedawne badania Deechera i inn., [23] wskazują, że ibogaina nie jest również ligandem receptorów 5-HT1a, 5-HT1b, 5-HT1c, 5-HT1d, 5-HT2, lub 5-HT3. Pomimo tych negatywnych danych, niektóre badania sugerują, że ibogaina może oddziaływać z systemem serotoninowym. Na przykład, Broderick i inn., [11] odkryli że ibogaina podawana wielokrotnie zwiększała stężenia serotoniny w n. accumbens. W innych doświadczeniach ibogaina obniżała poziom metabolitu serotoniny (5-HIAA) w korze przedczołowej, hipokampie i wzgórku węchowym myszy w 2 i 24 godziny po iniekcji [132,133]. Te dane sugerują, że ibogaina może uwalniać serotoninę; inne badania wskazują na modulujący wpływ ibogainy na interakcję pomiędzy układem serotoninowym a dopaminowym (patrz: [100]).

4. Zdolność ibogainy do wywoływania drżenia kończyn i tułowia zwierząt wskazuje na jakąś interakcję z układem GABAergicznym lub/i napięciowo-zależnymi kanałami sodowymi. Deecher i inn., [23] nie znaleźli by ibogaina wpływała na wiązanie [3H]muscimolu, [3H]flunitrazepamu do receptora GABAA, nie znaleziono również interakcji pomiędzy ibogainą a wychwytem 36Cl- przez kanał GABA. W stężeniach ~ 8 m M ibogaina hamowała wiązanie [3H]batrachotoksyny co sugeruje udział napięciowo-zależnych kanałów sodowych przynajmniej w drżeniach wywołanych tym alkaloidem. Ponieważ podobne efekty na wiązanie [3H]batrachotoksyny wywierają alkaloidy podobne strukturalnie do ibogainy (ibogamina, tabernantyna, koronarydyna), które są pozbawione efektów przeciw-uzależnieniowych, odkrycia te niewiele wnoszą do poznania mechanizmu działania ibogainy - choć bez wątpienia w przyszłości mogą posłużyć do opracowania "ibogaino-podobnych" związków pozbawionych działań ubocznych.

5. Ciekawa zdolność niektórych ligandów receptora sigma do wywoływania silnych efektów psychotomimetycznych (np. fencyklidyna, cyklazocyna, N-allylnormetazocyna [SKF 10,047]) zaś innch, do ich hamowania lub wręcz leczenia psychoz (np. haloperidol) jest powodem, dla którego poszukiwano interakcji pomiędzy ibogainą a miejscem wiążącym sigma,. W czasach, gdy o miejscu wiążącym sigma wiedziano jeszcze mniej niż obecnie, Whitaker i Seeman [162] wykazali, że ibogaina hamuje wiązanie [3H]haloperidolu (IC50 ~ 3 nM) lecz nie [3H]apomorfiny (IC50 ~ 450 nM). W naszych badaniach wykazano, że ibogaina silnie (IC50 ~ 86 nM) hamuje wiązanie specyficznego liganda sigma, [3H]pentazocyny. Ze względu na wciąż niepoznaną farmakologię tego miejsca wiążącego, trudno jednoznacznie określić, jaki może to mieć związek z przeciw-uzależnieniowym działaniem ibogainy,

 

6. Podobieństwo przeciw-uzależnieniowych efektów ibogainy i antagonistów NMDA w modelach uzależnień (patrz wyżej), a także hamujący wpływ glicyny na zdolność ibogainy do hamowania ekspresji opioidowego zespołu abstynencyjnego, skłaniał ku hipotezie że ibogaina może oddziaływać na receptor NMDA. Nasze badania [100,104,105] potwierdziły tę hipotezę: ibogaina hamuje wiązanie [3H]dizocilpiny ([3H]MK-801) a także [3H]TCP, innego bezkompetytywnego antagonisty NMDA (Rycina 9).



RYCINA 9. Ibogaina kompetytywnie hamuje wiązanie [3H]MK-801 do kompleksu receptora NMDA.

Wiązanie z użyciem [3H]MK-801 wykonano na intensywnie wypłukanych synaptosomach kory szczura w obecności 30 m M glicyny i 30 m M glutaminianu. W tym eksperymencie, dodanie 0 (kwadraty), 5 (trójkąty) lub 10 m M ibogainy zwiększało Ki wiązania [3H]MK-801 z 1.3 nM do 8.6 i 16.1 nM. Wartość Bmax nie ulegała zmianie. Symbole: B: [3H]MK-801 związany (fmole na próbkę), F: stężenie wolnego radioliganda (nM). Wstawka: Krzywa wypierania. W tym przykładowym eksperymencie, wiązanie [3H]MK-801 było hamowane ibogainą z Ki 0.90 nM. Zaczerpnięto z [105].

Nasze dalsze badania [104] wykazały, że ibogaina posiada także inne antagonistyczne efekty, związane z receptorem NMDA: wykazaliśmy, że: 1) w badaniach elektrofizjologicznych, ibogaina hamuje napięciowo-zależnie przepływ jonów przez kanał NMDA, 2) hamuje neurotoksyczność wywołaną glutaminianem, 3) w badaniach behawioralnych, podstawia się jako bodziec interoceptywny za dizocilpinę (myszy trenowane do odróżniania iniekcji dizocilpiny od placebo, reagują na iniekcję ibogainy tak, jakby otrzymały iniekcję dizocilpiny). Dane te pokazują Ryciny 10, 11 i 12.



RYCINA 10. Ibogaina hamuje napięciowo-zależnie przepływ jonów przez kanał NMDA.

A) przy potencjale błonowym -60 mV, obserwowano wolne narastanie bloku w czasie ośmio-sekundowej aplikacji 20 m M stężenia ibogainy, a następnie zanikanie bloku po usunięciu ibogainy.
B) Przepływ jonów przez kanał NMDA jest blokowany ibogainą w sposób napięciowo zależny. Zaczerpnięto z [104]



RYCINA 11. Ibogaina hamuje neurotoksyczność w hodowli komórek ziarnistych móżdżku wywołaną glutaminianem.

Na osi Y zaznaczono procent zabitych komórek w obecności leku, którego stężenie przedstawia oś X..MK-801 (otwarte kółka) i ibogainę (zaczernione kółka) wprowadzono do medium na 18-24 godziny przed eksperymentem. Stężenie glutaminianu wynosiło 25 m M. Zaczerpnięto z [104]



RYCINA 12. Ibogaina działa jako interoceptywny bodziec podobny do dizocilpiny.

Dizocilpina (otwarte kółka) i ibogaina (zaczernione kółka) powodują dawkozależne wykonywanie reakcji kojarzonych z iniekcjami dizocilpiny (dawka treningowa dizocilpiny 0.17 mg/kg) Wartości ED50 dla dizocilpiny i ibogainy wynoszą odpowiednio: 0.05 i 64.9 mg/kg. Na osi Y zaznaczono procent myszy wykonujących reakcję kojarzoną z treningową dawką dizocilpiny; Oś X wyraża dawkę leku. Zaczerpnięto z [104]

Antagonistyczne efekty ibogainy w stosunku do receptora NMDA zostały następnie potwierdzone przez szereg ośrodków [16,54,90,98,99,141].

HOP na TOP

ZAKOŃCZENIE

Wykazanie, że ibogaina, jest bezkompetytywnym antagonistą NMDA może mieć szerokie konsekwencje. Alkaloid ten, posiadający przeciw-uzależnieniowe właściwości zarówno w modelach uzależnień jak i w nielicznych badaniach klinicznych stanowi nadzieję terapeutów z jednej strony, z drugiej, badaczy mechanizmów powstawania i utrzymywania się uzależnień. Z faktu, że ibogaina jest antagonistą NMDA wypływają następujące implikacje (Tabela 6).

 

TABELA 6. Efekty Farmakologiczne Wspólne dla Ibogainy i Antagonistów Receptora NMDA

 

  • ataksja
  • modulowanie aktywności lokomotorycznej
  • uwalnianie dopaminy
  • efekty psychotomimetyczne
  • subiektywne efekty posiadania "niezwykłej siły"
  • efekty "przeciw-uzależnieniowe"
  • kompetytywne hamowanie wiązania [3H]MK-801
  • hamowanie neurotoksyczności wywołanej glutaminianem w hodowlach komórkowych móżdżku
  • blokowanie prądów jonowych wywołanych przez NMDA w sposób napięciowo-zależny
  • podstawienie do MK-801 w teście dyskryminacji leków

 

Po pierwsze, jak się wydaje, został wyjaśniony przeciw uzależnieniowy mechanizm działania ibogainy. Choć z faktu powiązania efektów ibogainy z jej antagonizmem dla receptora NMDA nie wynika jeszcze dlaczego antagoniści NMDA hamują uzależnienia (i stanowi to przedmiot naszych obecnych intensywnych badań), tym nie mniej, jak się wydaje, lepsze takie wyjaśnienie niż żadne. Po drugie, jak wspomniano na wstępie tego opracowania, antagoniści NMDA dzielą się na różne klasy, włączając antagonistów kompetytywnych, niekompetytywnych i bezkompetytywnych. Otwarcie kanału NMDA można modulować również w inny sposób, np. antagonistami miejsca poliaminowego [166]. Kliniczny, farmakologiczny profil działania antagonistów kompetytywnych i bezkompetytywnych nie jest zachęcający: związki te wywierają szereg objawów ubocznych, takich jak działanie psychotomimemtyczne, utrata pamięci, interację z układem krążenia i inne. Zatem, badanie związków o lepszym profilu działania (np. antagonistów miejsca glicynowego lub/i poliaminowego) może doprowadzić do wprowadzenia tych środków do zastosowań klinicznych. Po trzecie, powiązanie przeciw-uzależnienowych efektów ibogainy u ludzi z antagonistycznym efektem na transmisję glutamatergiczną umacnia glutamatergiczną hipotezę powstawania i utrzymywania się uzależnień [155]. Dzieje się tak z dlatego, że ze względu na niekorzystny profil kliniczny znanych antagonistów NMDA, związki te nie mogły być badane klinicznie a zatem, większość danych do glutamatergicznej hipotezy uzależnień pochodziła z badań nad zwierzętami laboratoryjnymi. W tym świetle ciekawy jest fakt, że dekstrometorfan, (bezkompetytywny antagonista NMDA o niskim powinowactwie do tego receptora) był badany klinicznie jako lek hamujący intensywność opioidowego zespołu odstawienia; wyniki tych badań są niezmiernie zachęcające (Tabela 7).

 

TABELA 7. Antagoniści Receptora NMDA jako Leki "Przeciw-uzależnieniowe" w Badaniach Klinicznych

 

Lek i powinowactwo do miejsca znakowanego [3H]MK-801

Efekty:

dezipramina

(Ki ~7.4 uM)

hamowanie używania kokainy i głodu kokainowego [42,43]; osłabienie zespołu odstawienia od fencyklidyny [145]

dekstrometorfan

(Ki ~1.9 uM)

hamowanie zespołu odstawienia od heroiny [71,72]

ibogaina

(Ki ~1 uM)

hamowanie zależności opioidowej, zależności od sympatykomimetyków, alkoholu, nikotyny i uzależnień wielolekowych [60,79-83,139,153]

 

Dalsze badania nad przeciw-uzależnieniowymi efektami ibogainy zwrócą się zapewne w kierunku opracowania związków podobnych strukturalnie do ibogainy, lecz pozbawionych jej neurotoksycznego działania na komórki Purkinjego móżdżku. Pewne dane sugerują, że zsyntetyzowane związki, pochodne ibogainy które posiadają antagonistyczną aktywność do receptora NMDA również hamują niektóre efekty środków uzależniających; przeciwnie, te związki które takiej aktywności nie posiadają (np. noribogaina czyli desibogaina, prawdopodobny metabolit ibogainy oraz t-butyl ibogaina [czyli ibogaina odporna na działanie des metylację]), nie są aktywne behawioralnie [77]. Jak można sądzić, również pozbawieni działań ubocznych antagoniści NMDA (np. niekompetytywni antagoniści miejsca glicynowego lub poliaminowego) znajdą zastosowanie w leczeniu uzależnień. Pozostaje kwestią otwartą, jaki może być mechanizm przeciw-uzależnieniowego działania antagonistów NMDA.

 

HOP na TOP

PIŚMIENNICTWO

 

1. Aceto, M. D.; Bowman, E. R.; Harris, L. S. Dependence studies of new compounds in the rhesus monkey, rat and mouse. NIDA Res. Monogr. 95:578-631; 1990.

2. Baillon, H. Sur l'obouete du Gabon. Bull. Mens. Soc. Lineenne de Parris 1:782-793; 1889.

3. Ball, J. C.; Ross, A. Follow-up study of 105 patients who left treatment. In: Ball, J. C.; Ross, A. eds. The effectiveness of methadone maintenance treatment. Patients, programs, services, and outcome. New York: Springer-Verlag; 1991:176-187.

4. Bartlett, M. F.; Dickel, D. F.; Taylor, W. I. The alkaloids of Tabernanthe iboga. Part IV. The structures of ibogamine, ibogaine, tabernanthine and voacangine. J. Am. Chem. Soc. 80:126-136; 1958.

5. Basbaum, A. I. Insights into the development of opioid tolerance. Pain 61:349-352; 1995.

6. Ben-Eliyahu, S.; Marek, P.; Vaccarino, A. L.; Mogil, J. S.; Sternberg, W. F.; Liebeskind, J. C. The NMDA receptor antagonist MK-801 prevents long-lasting non-associative morphine tolerance in the rat. Brain Res. 575:304-308; 1992.

7. Bespalov, A.; Dumpis, M.; Piotrovsky, L.; Zvartau, E. Excitatory amino acid receptor antagonist kynurenic acid attenuates rewarding potential of morphine. Eur. J Pharmacol 264:233-239; 1994.

8. Bespalov, A.; Zvartau, E. E. Subchronic morphine increases amphetamine-induced potentiation of brain stimulation reward: reversal by DNQX. Eur. Neuropsychopharmacol 5:89-93; 1995.

9. Bhargava, H. N. Non-competitive antagonism of n-methyl-d-aspartate receptor inhibits tolerance to the analgesic action of u- 50,488h, a kappa-opiate receptor agonist in the rat. Gen. Pharmacol. 26:1055-1060; 1995.

10. Broderick, P. A.; Phelan, F. T.; Berger, S. P. Ibogaine alters cocaine-induced biogenic amine and psychostimulant dysfunction but not [3H]GBR-12935 binding to the dopamine transporter protein. In: Harris, L. ed. NIDA Research Monograph No. 119. Problems of Drug Dependence. Washington, D.C. U.S. Government Printing Office; 1992:285

11. Broderick, P. A.; Phelan, F. T.; Eng, F.; Wechsler, R. T. Ibogaine modulates cocaine responses which are altered due to environmental habituation - in vivo microvoltammetric and behavioral studies. Pharmacology Biochemistry and Behavior 49:711-728; 1994.

12. Buie, J. 46 new drugs for mental illness could reach market within 3 to 6 years. Psychiatric Times XI (7):441994.

13. Cappendijk, S. L.; de Vries, R.; Dzoljic, M. R. Excitatory amino acid receptor antagonists and naloxone-precipitated withdrawal syndrome in morphine-dependent mice. Eur. Neuropsychopharmacol 3:111-116; 1993.

14. Cappendijk, S. L. T.; Dzoljic, M. R. Inhibitory effects of ibogaine on cocaine self-administration in rats. Eur. J. Pharmacol. 241:261-265; 1994.

15. Chen, G.; Bohner, B. A study of central nervous system stimulants. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 123(2):212-215; 1958.

16. Chen, K.; Kokate, T. G.; Yamagishi, S.; Carroll, F. I.; Rogawski, M. A. Ibogaine blocks NMDA receptor current by an open channel mechanism. Society for Neuroscience Abstracts 21 (Part 1:1995.

17. Cochin, J.; Mushlin, B. E. Effect of agonist-antagonist interaction on the development of tolerance and dependence. Ann. NY Acad. Sci. 281:244-251; 1976.

18. Collingridge, G. L.; Bliss, T. V. P. NMDA receptors - their role in long-term potentiation. TINS 10(7):288-293; 1987.

19. Collingridge, G. L.; Lester, R. A. J. Excitatory amino acid receptors in the vertebrate central nervous system. Pharmacological Reviews 40:143-210; 1989.

20. Contreras, E.; Tamayo, L.; Amigo, M. Calcium channel antagonists increase morphine-induced analgesia and antagonize morphine tolerance. Eur. J. Pharmacol. 148:436-466; 1988.

21. Criswell, H. E.; Mueller, R. A.; Breese, G. R. Long-term D1 dopamine receptor sensitization in neonatal 5-OHDA lesioned rats is blocked by an NMDA antagonist. Brain Res. 512:284-290; 1990.

22. De Sio, F. Notes on the research of ibogaine, used as a doping factor. Medicina Dello Sport 23:362-363; 1970.

23. Deecher, D. C.; Teitler, M.; Soderlund, D. M.; Bornmann, W. G.; Kuehne, M. E.; Glick, S. D. Mechanisms of action of ibogaine and harmaline congeners based on radioligand binding studies. Brain Res. 571:242-247; 1992.

24. DeLander, G. E.; Portoghese, P. S.; Takemori, A. E. Role of spinal mu opioid receptors in the development of morphine tolerance and dependence. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 231:91-96; 1984.

25. Dhahir, H. I. A comparative study of the toxicity of ibogaine and serotonin. Dissertation Abstracts International 32/04-B:23111971.

26. Dhahir, H. I.; Jain, N. C.; Forney, R. B. Methods for the detection and determination of ibogaine in biological materials. J Forensic Sci 16:103-108; 1971.

27. Dickel, D. F.; Holden, C. L.; Maxfield, R. C.; Paszek, L. E.; Taylor, W. I. The alkaloids of Tabernanthe iboga. Part III. Isolation studies. J. Am. Chem. Soc. 80:123-136; 1958.

28. Druhan, J. P.; Jakob, A.; Stewart, J. The development of behavioral sensitization to apomorphine is blocked by MK-801. Eur. J Pharmacol 243:73-77; 1993.

29. Dworkin, S. I.; Gleeson, S.; Meloni, D.; Koves, T. R.; Martin, T. J. Effects of ibogaine on responding maintained by food, cocaine and heroin reinforcement in rats. Psychopharmacology 117:257-261; 1995.

30. Dybovsky, J.; Landrin, E. Sur l'Iboga, ses proprietes excitantes, sa composition et sur l'alcaloide noveau qu'il renferme, l'ibogaine. C. R. Acad. Sci. (Paris) 133:748-750; 1901.

31. Dzoljic, E. D.; Kaplan, C. D.; Dzoljic, M. R. Effect of ibogaine on naloxone precipitated withdrawal syndrome in chronic morphine dependent rats. Arch. Int. Pharmacodyn. 294:64-70; 1988.

32. Eichler, A. J.; Antelman, S. M. Sensitization to amphetamine and stress may involve nucleus accumbens and medial frontal cortex. Brain Res. 176:412-416; 1979.

33. Elliott, K.; Hynansky, A.; Inturrisi, C. E. Dextromethorphan attenuates and reverses analgesic tolerance to morphine. Pain 59:361-368; 1994.

34. Elliott, K.; Minami, N.; Kolesnikov, Y. A.; Pasternak, G. W.; Inturrisi, C. E. The NMDA receptor antagonists, LY274614 and MK-801, and the nitric oxide synthase inhibitor, ng-nitro-l-arginine, attenuate analgesic tolerance to the mu-opioid morphine but not to kappa opioids. Pain 56:69-75; 1994.

35. Evoniuk, G. E.; Hertzman, R. P.; Skolnick, P. A rapid method for evaluating the behavioral effects of phencyclidine-like dissociative anesthetics in mice. Psychopharmacology 150:125-128; 1991.

36. Fernandez, J. W. Bwiti - an ethnography of religious imagination in Africa. Princeton, New Jersey: Princeton Press; 1982.

37. Fidecka, S.; Langwinski, R. Interaction between ketamine and ethanol in rats and mice. Pol. J Pharmacol Pharm. 41:23-32; 1989.

38. File, S. E.; Fernandes, C. Dizocilpine prevents the development of tolerance to the sedative effects of diazepam in rats. Pharmacology Biochemistry and Behavior 47(4):823-826; 1994.

39. Forsyth, A. J.; Farquhar, D.; Gemmell, M.; Shewan, D.; Davies, J. B. The dual use of opioids and temazepam by drug injectors in Glasgow (Scotland). Drug Alcohol Depend. 32:277-280; 1993.

40. Frischer, M. Estimated prevalence of injecting drug use in Glasgow. Br J Addict. 87:235-243; 1992.

41. Fundytus, M. E.; Coderre, T. J. Effect of activity at metabotropic, as well as ionotropic (NMDA), glutamate receptors on morphine dependence. Br J. Pharmacol. 113:1215-1220; 1994.

42. Gawin, F. H. Cocaine addiciton: Psychology and neurophysiology. Science 251:1580-1586; 1991.

43. Gawin, F. H.; Kleber, H. D.; Byck, R.; Rounsaville, B. J.; Kosten, T. R.; Jatlow, P. I.; Morgan, C. Desipramine facilitation of initial cocaine abstinence. Arch. General Psychiatry 46:117-121; 1989.

44. Gershon, S.; Lang, W. J. A psychopharmacological study of some indole alkaloids. Arch. Inter. Pharmacodyn. Ther. 135:31-56; 1962.

45. Glick, S. D.; Gallagher, C. A.; Hough, L. B.; Rossman, K. L.; Maisonneuve, I. M. Differential effects of ibogaine pretreatment on brain levels of morphine and (+)-amphetamine. Brain Res. 588:173-176; 1992.

46. Glick, S. D.; Kuehne, M. E.; Raucci, J.; Wilson, T. E.; Larson, D.; Keller, R. W.; Carlson, J. N. Effects of iboga alkaloids on morphine and cocaine self-administration in rats - relationship to tremorigenic effects and to effects on dopamine release in nucleus accumbens and striatum. Brain Res. 657:14-22; 1994.

47. Glick, S. D.; Rossman, K.; Rao, N. C.; Maisonneuve, I. M.; Carlson, J. N. Effects of ibogaine on acute signs of morphine withdrawal in rats: independence from tremor. Neuropharmacology 31:497-500; 1992.

48. Glick, S. D.; Rossman, K.; Steindorf, S.; Maisonneuve, I. M.; Carlson, J. N. Effects and aftereffects of ibogaine on morphine self-administration in rats. Eur. J. Pharmacol. 195:341-345; 1991.

49. Gold, M. S.; Redmond, E. D.; Kleber, H. D. Clonidine blocks acute opiate withdrawal symptoms. Lancet 2:599-601; 1978.

50. Gutstein, H. B.; Trujillo, K. A. MK-801 inhibits the development of morphine tolerance at spinal sites. Brain Res. 626:332-334; 1993.

51. Haller, A.; Heckel, E. Sur l'ibogine, principe actif d'une plante du genere Tabernaemontana, originarie du Congo. Compt. Rend. Soc. Biol. 133:850-853; 1901.

52. Higgins, G. A.; Nguyen, P.; Sellers, E. M. The NMDA antagonist dizocilpine (MK-801) attenuates motivational as well as somatic aspects of naloxone precipitated opioid withdrawal. Life Sci 50:PL167-PL172; 1992.

53. Inturrisi, C. E. NMDA receptors. nitric oxide and opioid tolerance. Regul. Pept. 54:129-130; 1994.

54. Itzhak, Y.; Ali, S. F. The putative endabuse ibogaine interacts with the PCP and sigma binding sites in rat brain. Society for Neuroscience Abstracts 21 (Part 1:1995.

55. Itzhak, Y.; Stein, I. Sensitization to the toxic effects of cocaine in mice is associated with the regulation of N-methyl-D-aspartate receptors in the cortex. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 262:464-470; 1992.

56. Jaffe, J. H. Drug addiction and drug abuse. In: Gilman, A. G.; Goodman, L. S.; Rall, T. W.; Murad, F. eds. Goodman and Gilman's The pharmacological basis of therapeutics. New York: Macmillan Publishing Company; 1985:532-588.

57. Jaffe, J. H. Pharmacological agents in treatment of drug dependence. In: Meltzer, H. Y. ed. Psychopharmacology. The third generation of progress. New York: Raven Press; 1987:1605-1616.

58. Jeziorski, M.; White, F. J.; Wolf, M. E. MK-801 prevents the development of behavioral sensitization during repeated morphine administration. Synapse 16:137-147; 1994.

59. Kalivas, P. W.; Alesdatter, J. E. Involvement of N-methyl-D-aspartate receptor stimulation in the ventral tegmental area and amygdala in behavioral sensitization to cocaine. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 267:486-495; 1993.

60. Kaplan, C. D.; Ketzer, E.; de Jong, J.; de Vries, M. Reaching a state of wellness: Multistage explorations in social neuroscience. Social Neuroscience Bulletin 6:6-7; 1993.

61. Karler, R.; Calder, L. D.; Bedingfield, J. B. Cocaine behavioral sensitization and the excitatory amino acids. Psychopharmacology 115:305-310; 1994.

62. Karler, R.; Calder, L. D.; Chaudhry, I. A.; Turkanis, S. A. Blockade of 'reverse tolerance' to cocaine and amphetamine by MK-801. Life Sciences 45:599-606; 1989.

63. Karler, R.; Chaudhry, I. A.; Calder, L. D.; Turkanis, S. A. Amphetamine behavioral sensitization and the excitatory amino acids. Brain Res. 537:76-82; 1990.

64. Khanna, J. M.; Kalant, H.; Shah, G.; Chau, A. Effect of D-cycloserine on rapid tolerance to ethanol. Pharmacology Biochemistry and Behavior 45:983-986; 1993.

65. Khanna, J. M.; Mihic, S. J.; Weiner, J.; Shah, G.; Wu, P. H.; Kalant, H. Differential inhibition by NMDA antagonists of rapid tolerance to, and cross-tolerance between, ethanol and chlordiazepoxide. Brain Res 574:251-256; 1992.

66. Khanna, J. M.; Morato, G. S.; Chau, A.; Shah, G.; Kalant, H. Effect of NMDA antagonists on rapid and chronic tolerance to ethanol - importance of intoxicated practice. Pharmacology Biochemistry and Behavior 48:755-763; 1994.

67. Khanna, J. M.; Shah, G.; Weiner, J.; Wu, P. H.; Kalant, H. Effect of NMDA receptor antagonists on rapid tolerance to ethanol. Eur. J. Pharmacol. 230:23-31; 1993.

68. Kolesnikov, Y. A.; Ferkany, J.; Pasternak, G. W. Blockade of mu and kappa1 opioid analgesic tolerance by NCP17742, a novel NMDA antagonist. Life Sciences 53:1489-1494; 1993.

69. Kolesnikov, Y. A.; Maccecchini, M.-L.; Pasternak, G. W. 1-Aminocyclopropanecarboxylic acid (ACPC) prevents mu and delta opioid tolerance. Life Sciences 55(18):1393-1398; 1994.

70. Korzeniowski, L.; Puzynski, S. Encyklopedyczny slownik psychiatrii. Warszawa: PZWL; 1986.

71. Koyuncuoglu, H. The combination of tizanidine markedly improves the treatment with dextromethorphan of heroin addicted outpatients. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 33:13-19; 1995.

72. Koyuncuoglu, H.; Saydam, B. The treatment of heroin addicts with dextromethorphan. A double-blind comparison of dextromethorphan with chloropromazine. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 28:147-152; 1990.

73. Kutsuwada, T.; Kashiwabuchi, N.; Mori, H.; Sakimura, K.; Kushiya, E.; Araki, K.; Meguro, H.; Masaki, H.; Kumanishi, T.; Arakawa, M.; Mishina, M. Molecular diversity of the NMDA receptor channel. Nature 358:36-41; 1992.

74. Lambert, M. Sur les proprietes physiologiques de l'ibogaine. Arch. Int. Pharmacodyn. 10:101-120; 1902.

75. Lambert, M.; Heckel, E. Sur la racine d'Iboga et l'ibogaine. C. R. Acad. Sci. 133:1236-1238; 1901.

76. Landrin, A. Etude botanique, pharmacologique, et chimique (Tabernanthe iboga). Bull. Sc. Pharmacol. 11:3191905.

77. Layer, R. T.; Skolnick, P.; Bertha, C. M.; Kuehne, M. E.; Popik, P. Modification of the expression of morphine dependence by ibogaine derivatives: relation to NMDA antagonist actions. Eur. J. Pharmacol. 1996.(w druku)

78. Lecomte, A. Notes sur quelques de la cote occidentale d'Afrique. Arch. Med. Navale 2:264-265; 1864.

79. Lotsof, H. S. Rapid method for interrupting the narcotic addiction syndrome. U. S. Patent 4,499,096:1985.

80. Lotsof, H. S. Rapid method for interrupting the cocaine and amphetamine abise syndrome. U. S. Patent 4,587,243:1986.

81. Lotsof, H. S. Rapid method for attenuating the alcohol dependency syndrome. U. S. Patent 4,857,523:1989.

82. Lotsof, H. S. Rapid method for interrupting or attenuating the nicotine/tobacco dependency syndrome. U. S. Patent 5,026,697:1991.

83. Lotsof, H. S. Rapid method for interrupting or attenuating poly-drug dependency syndromes. U. S. Patent 5,152,994:1992.

84. Lotsof, H. S. Ibogaine in the treatment of chemical depencency disorders: clinical perspectives. Bull.MAPS 5:16-27; 1995.

85. Lutfy, K.; Hurlbut, D. E.; Weber, E. Blockade of morphine-induced analgesia and tolerance in mice by MK-801. Brain Res. 616:83-88; 1993.

86. Maisonneuve, I. M.; Keller, R. W.; Glick, S. D. Interactions between ibogaine, a potential anti-addictive agent, and morphine - an in vivo microdialysis study. Eur. J. Pharmacol. 199:35-42; 1991.

87. Maisonneuve, I. M.; Rossman, K. L.; Glick, S. D. Comparative interactions of ibogaine with opiate and stimulant drugs: in vivo microdialysis and motor behavior. Soc. Neurosci. Abstr. 17:268.11991.

88. Maisonneuve, I. M.; Rossman, K. L.; Keller, R. W.,Jr.; Glick, S. D. Acute and prolonged effects of ibogaine on brain dopamine metabolism and morphine-induced locomotor activity in rats. Brain Res. 575:69-73; 1992.

89. Marek, P.; Ben-Eliyahu, S.; Gold, M.; Liebeskind, J. C. Excitatory amino acid antagonists (kynurenic acid and MK-801) attenuate the development of morphine tolerance in the rat. Brain Res. 547:77-81; 1991.

90. Mash, D.; Staley, J. K.; Pablo, J. P.; Holohean, A. M.; Hackman, J. C.; Davidoff, R. A. Properties of ibogaine and its principal metabolite (12-hydroxyibogamine) at the MK-801 binding site of the NMDA receptor complex. Neuroscience Letters 192:53-56; 1995.

91. Meguro, H.; Mori, H.; Araki, K.; Kushiya, E.; Kutsuwada, T.; Yamazaki, M.; Kumanishi, T.; Arakawa, M.; Sakimura, K.; Mishina, M. Functional characterization of a heteromeric NMDA receptor channel from cloned cDNAs. Nature 357:70-74; 1992.

92. Naranjo, C. Psychotropic properties of the harmala alkaloids. In: AnonymousEthnopharmacologic search for psychoactive drugs. Washington,D.C. Government Printing Office: U.S. Public Health Service Publication 1645. 1967:385

93. Naranjo, C. Psychotherapeutic possibilities of new fantasy-enhancing drugs. Clin. Toxicol. 2:209-224; 1969.

94. Naranjo, C. The healing journey. New approaches to consciousness. New York: N.Y.Pantheon; 1973.

95. O'Hearn, E.; Long, D. B.; Molliver, M. E. Ibogaine induces glial activation in parasagittal zones of the cerebellum. NeuroReport 4:299-302; 1993.

96. O'Hearn, E.; Molliver, M. E. Degeneration of Purkinje cells in parasagittal zones of the cerebellar vermis after treatment with ibogaine or harmaline. Neuroscience 55:303-310; 1993.

97. Ohmori, T.; Abekawa, T.; Muraki, A.; Koyama, T. Competitive and noncompetitive NMDA antagonists block sensitization to methamphetamine. Pharmacology Biochemistry and Behavior 48:587-591; 1994.

98. Pablo, J. Neuronal activities of ibogaine and noribogaine at the NMDA receptor complex: ligand binding and electrophysiological studies. Society for Neuroscience Abstracts 21 (Part 1:1995.

99. Parker, L. A.; Siegel, S. Ibogaine interferes with the establishment of conditioned taste avoidance produced by morphine and lithium. Society for Neuroscience Abstracts 21 (Part 1:1995.

100. Pert, A.; Sivit, C. Neuroanatomical focus for morphine and enkephalin-induced hypermotility. Nature 265:645-647; 1977.

101. Phisalix, M. C. Action physiologique de l'ibogaine. C. R. Soc. Biol. 53:1077-1081; 1901.

102. Pinheirocarrera, M.; Tomaz, C.; Huston, J. P.; Carey, R. J. NMDA antagonist effects on the development of L-DOPA behavioral sensitization in rats. Behav. Neurosci. 109:34-42; 1995.

103. Pope, H. G.,Jr. Tabernanteh iboga - an African narcotic plant of social importance. Econ. Bot. 23:174-184; 1969.

104. Popik, P.; Layer, R. T.; Fossom, L.; Benveniste, M.; Getter-Douglas, B.; Witkin, J. M.; Skolnick, P. NMDA antagonist properties of the putative anti-addicitive drug, ibogaine. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 275:753-760; 1995.

105. Popik, P.; Layer, R. T.; Skolnick, P. The putative anti-addictive drug ibogaine is a competitive inhibitor of [3H]MK-801 binding to the NMDA receptor complex. Psychopharmacology 114:672-674; 1994.

106. Popik, P.; Skolnick, P. The NMDA antagonist memantine blocks the expression and maintenance of morphine dependence. Pharmacology Biochemistry and Behavior 53:791-798; 1996.

107. Pouchet, G.; Chevalier, J. Note sur l'action pharmacodynamique de l'ibogaine. Bull. Gen. Ther. 149:2111905.

108. Pudiak, C. M.; Bozarth, M. A. L-NAME and MK-801 attenuate sensitization to the locomotor-stimulating effect of cocaine. Life Sciences 53(20):1517-1524; 1993.

109. Pulvirenti, L.; Maldonado-Lopez, R.; Koob, G. F. NMDA receptors in the nucleus accumbens modulate intravenous cocaine but not heroin self-administration in the rat. Brain Res 594:327-330; 1992.

110. Rasmussen, K.; Brodsky, M.; Inturrisi, C. E. NMDA antagonists and clonidine block c-fos expression during morphine withdrawal. Synapse 20:68-74; 1995.

111. Rasmussen, K.; Fuller, R. W.; Stockton, M. E.; Perry, K. W.; Swinford, R. M.; Ornstein, P. L. NMDA receptor antagonists supress behaviors but not norepinephrine turnover or locus coeruleus unit activity induced by opiate withdrawal. Eur. J. Pharmacol. 197:9-16; 1991.

112. Rassnick, S.; D'Amico, E.; Riley, E.; Pulvirenti, L.; Zieglgansberger, W.; Koob, G. F. GABA and nucleus accumbens glutamate neurotransmission modulate ethanol self-administration in rats. Ann. NY Acad. Sci. 654:502-505; 1992.

113. Raymond-Hamet, M. Ibogaine et ephedrine. [Ibogaine and ephedrine]. Compt. Rend. Soc. Biol. 134:541-544; 1940.

114. Raymond-Hamet, M. Dissimilitude de l'action physiologique de l'ibogaine et de celle de la cocaine. [Difference between physiological action of ibogaine and that of cocaine]. Compt. Rend. Soc. Biol. 211:285-288; 1940.

115. Raymond-Hamet, M. Sur deux proprietes physiologiques nouvelles de l'ibogaine communes a cet alcaloide et a la cocaine. C. R. Soc. Biol. 133:426-429; 1940.

116. Raymond-Hamet, M. Sur un cas remarquable d'antagonisme pharmacologique. [Pharmacological antagonism of ibogaine]. Compt. Rend. Soc. Biol. 212:768-771; 1941.

117. Raymond-Hamet, M. Effets intestinaux mediats et immediats de l'ibogaine. [Mediate and intermediate effects of ibogaine on the intestine]. Compt. Rend. Soc. Biol. 135:176-179; 1941.

118. Raymond-Hamet, M.; Rothlin, E. Effets de l'ibogaine sur quelques organes isoles: intestin grele de lapin, gros intestin de cobaye, vesicule seminale de cobaye, uterus de lapine, uterus de cobaye. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 63:27-39; 1939.

119. Raymond-Hamet, M.; Vincent, D. Sur quelques effets pharmacologiques de trois alcaloides du Tabernanthe iboga Baillon, l'ibogamine, l'iboluteine et la tabernanthine. Compt. Rend. Soc. Biol. 154:22231960.

120. Regan, L. R. Ibogaine - a quick fix for addiction? Justicia September:1-4; 1992.

121. Repke, D. B.; Artis, D. R.; Nelson, J. T.; Wong, E. H. Abbreviated ibogaine congeners. Synthesis and rections of tropan-3-yl-2-and-3-indoles. Investigation of an unusual isomerization of 2-substituted indoles using computational and spectroscopic techniques. Journal of Organic Chemistry 59(8):2164-2171; 1994.

122. Resnick, R. B.; Schuyten-Resnick, E.; Washton, A. M. Assessment of narcotic antagonists in the treatment of opioid dependence. Annu. Rev. Pharmacol Toxicol. 20:463-474; 1980.

123. Rezvani, A. H.; Overstreet, D. H.; Leef, Y. W. Attenuation of alcohol intake by ibogaine in three strains of alcohol-preferring rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 52:615-620; 1995.

124. Rothlin, E.; Raymond-Hamet, M. Effets de l'ibogaine sur l'uterus isole de lapine. Compt. Rend. Soc. Biol. 127:5921938.

125. Sanchez-Ramos, J.; Mash, D. Ibogaine research update: Phase I human study. Bull.MAPS 4:111994.

126. Saucier, D. M.; Kavaliers, M. Antagonistic effects of the selective, competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist, NPC 12626, on kappa opiate-induced analgesia in male deer mice. Brain Res. 637:292-296; 1994.

127. Schenk, S.; Valadez, A.; Mcnamara, C.; House, D. T.; Higley, D.; Bankson, M. G.; Gibbs, S.; Horger, B. A. Development and expression of sensitization to cocaine reinforcing properties - role of NMDA receptors. Psychopharmacology 111:332-338; 1993.

128. Schneider, J. A.; McArthur, M. Potentiation action of ibogaine (Bogdain TM) on morhine analgesia. Experientia 12:3231956.

129. Schneider, J. A.; Sigg, E. B. Neuropharmacological studies on ibogaine, an indole alkaloid with central stimulant properties. Ann. NY Acad. Sci. 66:765-766; 1957.

130. Schneider, J. A.; Sigg, E. B. Pharmacologic analysis of tranquilizing and central stimulating effects. In: Pennes, H. H. ed. Progress in neurobiology. Psychopharmacology; pharmacologic effects on behavior. New York: 1958:75-98.

131. Schultes, R. E.; Hofmann, A. Tabernanthe Iboga. In: Schultes, R. E.; Hofmann, A. eds. The botany and chemistry of hallucinogens. Sprinfield: Charles C. Thomas Publisher; 1980:235-239.

132. Sershen, H.; Harsing, L. G.,Jr.; Hashim, A.; Lajtha, A. Ibogaine reduces amphetamine-induced locomotor stimulation in C57BL/6By mice, but stimulates locomotor activity in rats. Life Sciences 51:1003-1011; 1992.

133. Sershen, H.; Hashim, A.; Harsing, L.; Lajtha, A. Ibogaine antagonizes cocaine-induced locomotor stimulation in mice. Life Sciences 50:1079-1086; 1992.

134. Sershen, H.; Hashim, A.; Lajtha, A. Ibogaine reduces preference for cocaine consumption in C57BL/6By mice. Pharmacology Biochemistry and Behavior 47(1):13-19; 1994.

135. Sharpe, L. G.; Jaffe, J. H. Ibogaine fails to reduce naloxone-precipitated withdrawal in the morphine-dependent rat. NeuroReport 1:17-19; 1990.

136. Shoaib, M.; Benwell, M. E. M.; Akbar, M. T.; Stolerman, I. P.; Balfour, D. J. K. Behavioural and neurochemical adaptations to nicotine in rats -influence of NMDA antagonists. Brit. J. Pharmacol. 111:1073-1080; 1994.

137. Shoaib, M.; Stolerman, I. P. MK801 attenuates behavioural adaptation to chronic nicotine administration in rats. Br. J. Pharmacol. 105:514-515; 1992.

138. Silverstone, P. H.; Attenburrow, M. J.; Robson, P. The calcium channel antagonist nifedipine causes confusion when used to treat opiate withdrawal in morphine-dependent patients. Int. Clin. Psychopharmacol. 7:87-90; 1992.

139. Sisko, B. Interrupting drug dependency with ibogaine: A summary of four case histories. Bull.MAPS IV:15-24; 1993.

140. Stewart, J.; Druhan, J. P. Development of both conditioning and sensitization of the behavioral activating effects of amphetamine is blocked by the noncompetitive NMDA receptor antagonist, MK-801. Psychopharmacology 110:125-132; 1993.

141. Sweetnam, P. M.; Lancaster, J.; Snowman, A.; Collins, J.; Perschke, S.; Bauer, C.; Ferkany, J. Receptor binding profile suggests multiple mechanisms of action are responsible for ibogaine's putative anti-addictive activity. Psychopharmacology 118:369-376; 1995.

142. Taylor, W. I. Iboga alkaloids. II. The structures of ibogaine, ibogamine and tabernanthine. J. Am. Chem. Soc. 79:3298-3299; 1957.

143. Taylor, W. I. The iboga and voacanga alkaloids. In: Manske, R. H. F. ed. The Alkaloids. Volume VIII. Chemistry and Physiology. New York, London: Academic Press; 1965:203-235.

144. Taylor, W. I. The iboga and voacanga alkaloids. In: Manske, R. H. F. ed. The Alkaloids. Volume XI. Chemistry and Physiology. New York, London: Academic Press; 1968:79-98.

145. Tennant, F. S.; Rawson, R. A.; McCann, M. Withdrawal from chronic phencyclidine (PCP) dependence with desipramine. American Journal of Psychiatry 138:845-847; 1981.

146. Tiseo, P. J.; Cheng, J.; Pasternak, G. W.; Inturrisi, C. E. Modulation of morphine tolerance by the competitive N-methyl-D-aspartate receptor antagonist LY274614: assessment of opioid receptor changes. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 268:195-201; 1994.

147. Tiseo, P. J.; Inturrisi, C. E. Attenuation and reversal of morphine tolerance by the competitive N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, LY274614. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 264:1090-1096; 1993.

148. Tokuyama, S.; Wakabayashi, H.; Ho, I. K. Direct evidence for a role of glutamate in the expression of the opioid withdrawal syndrome. Eur. J. Pharmacol. 295:123-129; 1996.

149. Torrens, M.; San, L.; Cami, J. Buprenorphine versus heroin dependence: comparison of toxicologic and psychopathologic characteristics. Am. J Psychiatry 150:822-824; 1993.

150. Toth, E. Studies on the inhibition of phencyclidine - induced hyperactivity by glycine in mice. In: Domino, E.; Kamenka, J. eds. Sigma and phencyclidine-like compounds as molecular probes in biology. Ann Arbor: NPP Books; 1988:483-491.

151. Toth, E.; Lajtha, A. Antagonism of phencyclidine-induced hyperactivity by glycine in mice. Neurochem. Res. 11:393-400; 1986.

152. Touchette, N. Ibogaine neurotoxicity raises new questions in addiction research. The Journal of NIH Research 5 (November):50-55; 1993.

153. Touchette, N. Anti-addiction drug ibogaine on trial. Nature Med. 1:288-289; 1995.

154. Trujillo, K. A.; Akil, H. Inhibition of morphine tolerance and dependence by the NMDA receptor antagonist MK-801. Science 251:85-87; 1991.

155. Trujillo, K. A.; Akil, H. Excitatory amino acids and drugs of abuse: a role for N-methyl-D-aspartate receptors in drug tolerance, sensitization and physical dependence. Drug and Alcohol Dependence 38:139-154; 1995.

156. Tzschentke, T. M.; Schmidt, W. J. N-methyl-d-aspartic acid-receptor antagonists block morphine-induced conditioned place preference in rats. Neurosci. Lett. 193:37-40; 1995.

157. Vaupel, D. B.; Lange, W. R.; London, E. D. Effects of verapamil on morphine-induced euphoria, analgesia and respiratory depression in humans. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 267:1386-1394; 1993.

158. Verma, A.; Kulkarni, S. K. Role of D1/D2 dopamine and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors in morphine tolerance and dependence in mice. Eur. Neuropsychopharmacol 5:81-87; 1995.

159. Vetulani, J.; Bednarczyk, B. Depression by clonidine of shaking behaviour elicited by nalorphine in morphine-dependent rats. J Pharm. Pharmacol 29:567-569; 1977.

160. Wedzony, K.; Czyrak, A. The role of corticosteroids in the acquisition of sensitization to locomotor stimulant effects of MK-801. Brain Res. 1994.(in press)

161. Wedzony, K.; Golembiowska, K.; Klimek, V. MK-801-induced symptoms of sensitization. The lack of correlation with the extracellular concentration of dopamine in the rat prefrontal cortex. Brain Res. 625:333-336; 1993.

162. Whitaker, P. M.; Seeman, P. Hallucinogen binding to dopamine / neuroleptic receptors. J. Pharm. Pharmacol. 29:506-507; 1977.

163. Whitaker, P. M.; Seeman, P. Selective labelling of serotonin receptors by d-[3H]lysergic acid diethylamide in claf caudate. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 75(12):5783-5787; 1978.

164. Whitaker, P. M.; Seeman, P. High affinity [3H]serotonin binding to caudate: Inhibition by hallucinogens and serotoninergic drugs. Psychopharmacology 59:1-5; 1978.

165. Willetts, J.; Clissold, D. B.; Hartman, T. L.; Brandsgaard, R. R.; Hamilton, G. S.; Ferkany, J. W. Behavioral pharmacology of NPC 17742, a competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonist. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 265:1055-1062; 1993.

166. Williams, K. Minireview. Modulation of the NMDA receptor by polyamines. Life Sciences 48:469-498; 1991.

167. Wise, R. A.; Bozarth, M. A. A psychomotor stimulant theory of addiction. Psychol Rev 94:469-492; 1987.

168. Wolf, M. E.; Jeziorski, M. Coadministration of MK-801 with amphetamine, cocaine or morphine prevents rather than transiently masks the development of behavioral sensitization. Brain Res 613:291-294; 1993.

169. Wolf, M. E.; Khansa, M. R. Repeated administration of MK-801 produces sensitization to its own locomotor stimulant effects but blocks sensitization to amphetamine. Brain Res. 562:164-168; 1991.

170. Wolf, M. E.; White, F. J.; Hu, X. T. MK-801 prevents alterations in the mesoaccumbens dopamine system associated with behavioral sensitization to amphetamine. J Neurosci 14:1735-1745; 1994.

171. Woolf, C. J.; Thompson, S. W. The induction and maintenance of central sensitization is dependent on N-methyl-D-aspartic acid receptor activation; implications for the treatment of post-injury pain hypersensitivity states. Pain 44:293-299; 1991.

172. Zetler, G.; Singbarth, G.; Schlosser, L. Cerebral pharmacokinetics of tremor-producing harmala and iboga alkaloids. Pharmacology 7:237-248; 1972.

173. Zharkovsky, A.; Totterman, A. M.; Moisio, J.; Ahtee, L. Concurrent nimodipine attenuates the withdrawal signs and the increase of cerebral dihydropyridine binding after chronic morphine treatment in rats. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 347:4831993.

Last Updated: September, 1998